Читать книгу: «Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России», страница 4

3.
Иммунологические особенности индуцированной толерантности у детей

Ключевые положения:

1. В настоящее время АИТ является общепризнанным методом лечения IgE – опосредованного аллергического ринита и астмы у пациентов всех возрастных групп старше 5 лет; применение этого метода в более раннем возрасте в условиях формирующегося иммунитета и склонности к Th2-реакциям пока недостаточно изучена.

2. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о достаточно высокой клинической эффективности и безопасности подкожной и сублингвальной иммунотерапии при аллергическом рините и бронхиальной астме в детской практике, при этом остается необходимость дополнительных исследований для подтверждения эффективности и долгосрочной клинической пользы применения АИТ у детей, особенно в раннем возрасте.

3. Существуют доказательства превентивного эффекта АИТ у детей: возможность предотвращать дебют бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой деревьев и трав, по крайней мере в течение первых 2 лет после окончания АИТ. В настоящее время получены разнородные данные, касающиеся превентивного действия АИТ у пациентов разных возрастных групп.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) в настоящее время признана единственным клинически эффективным, болезнь-модифицирующим способом лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний (ринита, астмы, пищевой аллергии), обеспечивающим достижение продолжительного эффекта, сохраняющегося после прекращения лечения [1]. Накоплено существенное количество данных, доказывающих эффективность и длительное поддержание эффекта лечения при применении АИТ у взрослых, однако лишь небольшое количество исследований было проведено у детей. В настоящее время АИТ назначается во всем мире как взрослым, так и детям, хотя использование этого метода в педиатрической практике в условиях формирующегося иммунитета и склонности к Th2-реакциям продолжает обсуждаться.

Несмотря на большое количество исследований, проведённых с целью изучения механизмов действия АИТ, многие вопросы до сих пор остаются не выясненными. При этом подавляющее большинство таких исследований осуществляется в популяции пациентов старше 18 лет. В педиатрической практике накоплено меньше данных о механизмах АИТ и их отличиях от таковых у взрослых. Кроме того, формирование индуцированной толерантности может отличаться у детей разного возраста в соответствии с периодами развития иммунной системы ребенка.

В настоящее время официальные клинические рекомендации и согласительные документы определяют возраст 5 лет и старше как оптимальный для возможного начала проведения АИТ. Связано это с особенностями созревания иммунного ответа у детей раннего возраста, а также со сложившейся практикой клинических исследований, при которых пациент должен сообщить о жалобах после приема аллергена и быть способен выполнять указания родителей и врача. Дети раннего возраста не способны быстро оценить свое состояние и дать вербальную обратную связь исследователю.

Известно, что иммунная система новорожденного является относительно незрелой, её созревание наиболее активно происходит в течение первых лет жизни ребёнка и напрямую связано с воздействием множества инфекционных и неинфекционных факторов, воздействующих на организм развивающегося малыша. До 5 лет наблюдается поляризация иммунного ответа в сторону Th2 клеток, что может частично объяснить высокую частоту развития пищевой аллергии и дебют многих аллергических болезней именно в детском возрасте [2].

Механизмы врождённого иммунитета (клеточные элементы – нейтрофилы, моноциты, макрофаги, врождённые лимфоидные клетки, натуральные киллеры и дендритные клетки; система комплемента) представляют собой первую линию защиты ребёнка от инфекционных патогенов. Они развиваются и частично созревают ещё в периоде внутриутробного развития, но в различное время, поэтому функциональная активность механизмов врождённого иммунитета в первые годы жизни, особенно в период новорождённости, слабее, чем у детей старшего возраста и взрослых [3]. Это может обусловливать как высокую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, так и несовершенство процессов формирования толерантности.

Ещё более выраженные особенности иммунного реагирования у детей касаются формирования и развития адаптивной иммунной системы. К ним относятся функциональная незрелость Т-клеточного звена с преобладанием Th2-реакций и низкой продукцией Th1- и Treg- цитокинов (ИЛ-10, TGFβ), недостаточная способность к дифференцировке В-лимфоцитов, эффективному антительному ответу (в частности продукции IgG и IgA) и формированию иммунологической памяти. Низкая функциональная активность механизмов местного иммунитета связывается с неспособностью связать аллерген\антиген на слизистой, что облегчает его проникновение в лимфоидные фоликулы. Эти особенности усугубляются у детей с атопическими заболеваниями по причине дополнительной поляризации иммунитета в сторону Th-2 хелперов. Выше приведённые особенности могут привести к удлинению периода иммунологического созревания ребенка-атопика [4].

В связи с этим предполагается, что при проведении АИТ у детей младшего возраста эффективный ответ на иммунотерапию в виде восстановления иммунологической толерантности к аллергенам за счёт уменьшения количества эффекторных клеток, индукции ответов регуляторных Т- и В-клеток и продукции аллерген-специфических антител может не быть достигнут [5]. Результаты проведённых в педиатрической группе пациентов исследований подвергают сомнению эти выводы. Из практики известно, что именно в раннем возрасте формируются процессы толерантности к антигенам. Опыт вакцинации детей первого года жизни показывает, что несмотря на необходимость повторных введений вакцины, иммунологическая память является достаточно стойкой и позволяет защитить организм с помощью механизмов адаптивного иммунитета. Клинические исследования, посвящённые АИТ у детей демонстрируют достаточно высокую клиническую эффективность подкожной и сублингвальной иммунотерапии при аллергическом рините и бронхиальной астме, что может косвенно свидетельствовать об идентичности механизмов иммунного ответа на АИТ у взрослых и детей старшего возраста.

Результаты недавно опубликованного систематического обзора подтвердили эффективность подкожной и сублингвальной иммунотерапии у детей с сезонным аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, и круглогодичным аллергическим ринитом, вызванным клещом домашней пыли (КДП), хотя к настоящему времени не опубликовано результатов долгосрочного проспективного наблюдения с большим числом участников за детьми в течение 10 и более лет [6].

Также, мета-анализ и систематический обзор данных показал, что сублингвальная АИТ клинически эффективна в отношении симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита как у детей (-0.52 [-0.94, -0.10]), так и у взрослых (-0.44 [-0.56, -0.31]), причем в детской практике результаты были более убедительными [7].

Эффективность иммунотерапии АИТ клещами пыли и пыльцой подробно рассмотрена в соответствующих разделах. Здесь позволим себе отметить, что при использовании современных препаратов пациенты отмечают положительный эффект от терапии. В исследованиях кроме клинической эффективности часто изучаются иммунологические сдвиги после терапии. Показано, что СЛИТ с использованием таблеток с аллергеном КДП (Акаризакс, ALK) характеризовалась хорошей переносимостью и приводила к снижению выраженности симптомов ринита, вызванного КДП [8]. Схожие результаты получены при проведении терапии сублингвальными каплями аллергена 300 IR (Stallergenes) [9]. Кроме того, в исследовании эффективности 5-летней СЛИТ аллергеном тимофеевки (75000 SQ-T, Гразакс, ALK) у детей с аллергическим риноконьюнктивитом, вызванным пыльцой трав, продемонстрировано уменьшение выраженности клинических симптомов в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой плацебо на 30%, снижение потребности в фармакотерапии на 27%, а также снижение уровня общего и специфического IgE и подавление реактивности, определяемой с помощью кожных прик-тестов [10].

Одновременно в вышеприведённых наблюдениях проведено изучение цитокинового и хемокинового профиля и антительного ответа у детей с аллергическим риноконьюнктитвитом, получавших в течение 3 лет сублингвальные таблетки, содержащие аллерген пыльцы трав (Гразакс, ALK). Оказалось, что к концу курса лечения и через 2 года после окончания иммунотерапии пациенты имели значительно более высокие уровни специфических локальных IgA в слюне и IgG₄ в сыворотке крови, а также Th1-ассоциированных хемокинов CXCL10 и CXCL11 в плазме крови по сравнению с группой контроля [11]. Результаты были сравнимы с полученными у взрослых. Отношение индуцированных пыльцой трав IL-5/IL-13 к IFN-γ было значительно сниженным после окончания курса лечения, так же как и клинические проявления аллергического ринита. Часть пациентов отмечали снижение выраженности симптомов без значимых иммунологических изменений, у других несмотря на хороший антительный ответ, клиническая симптоматика изменялась мало, и это не позволило сделать заключение об устойчивой корреляции между клиническими исходами и иммунологическими параметрами.

Симметричное исследование VO53, включало 633 пациента, в нем исследовалась долгосрочная эффективность аллергена смеси 5 трав (Оралейр, 300 IR, StallergenesGreer) – продемонстрировавшего устойчивую эффективность таблеток смеси 5 трав 300 ИР в двух режимах дозирования с рандомизацией на группы со стартом за 2 и 4 месяца до сезона палинации по предсезонно-сезонному протоколу в течении 3-х сезонов палинации и последующих 2-х лет контроля симптомов и потребности в медикаментах (с плацебо-контролем). Данное долгосрочное исследование показало устойчивый эффект в уменьшении симптомов риноконьюктивита, снижении потребности в медикаментах и улучшение качества жизни вследствие уменьшения симптомов ринита у всех групп пациентов, получающих СЛИТ 300 ИР, включая пациентов со среднетяжелой астмой и полисенсибилизированных [6, 22]. В исследовании не исследовался цитокиновый профиль и динамика иммуноглобулинов,

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о необходимости дополнительных клинических исследований для подтверждения и валидации эффективности и долгосрочной клинической пользы применения АИТ у детей, особенно в раннем возрасте.

Несмотря на то, что некоторые клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность сублингвальной терапии аллергенами и мономерными аллергоидами у детей в возрасте от 3 лет, на момент публикации не существует консенсуса в отношении проведения АИТ у детей до 5-летнего возраста [12, 13].

Подкожная иммунотерапия, которая считается золотым стандартом АИТ, имеет ряд организационных недостатков в педиатрической практике. Следует иметь в виду, что повторные инъекционные введения аллергена могут оказывать негативное, а иногда и травмирующее влияние на состояние маленького ребёнка и его родителей, что приводит к проблемам с коммуникацией и приверженностью к лечению. Все медицинские вмешательства в младшей возрастной группе следует с особой тщательностью оценивать по соотношению польза/риск в каждом конкретном случае.

Превентивный эффект АИТ в отношении новых сенсибилизаций и прогрессирования текущего аллергического заболевания является предметом дискуссий. Хорошо известно, что отягощённый по атопии семейный анамнез является важнейшим фактором риска аллергического заболевания у ребёнка, а дети с сенсибилизацией или клиническими проявлениями атопического дерматита, пищевой аллергии и аллергического ринита подвержены повышенному риску других аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы) и дополнительной сенсибилизации. Поиск эффективной стратегии профилактики аллергии, предотвращение развития атопического марша, расширения спектра сенсибилизации и присоединения новых клинических симптомов у детей с уже имеющимися аллергическим заболеваниями – является приоритетной задачей современной аллергологии. С этой точки зрения АИТ представляет для исследователей серьёзный интерес, поскольку обладает болезнь-модифицирующим действием, приводит к индукции иммунологических и клинических эффектов, сохраняющихся и после прекращения лечения.

Перед исследователями и врачами встаёт вопрос: может ли АИТ обеспечивать превентивный эффект в различных клинических ситуациях: у здоровых детей и взрослых; у детей с ранними проявлениями пищевой аллергии и дерматита; у детей старшего возраста и подростков с аллергическим ринитом; у женщин, планирующих беременность и получающих АИТ с целью снижения риска возникновения аллергии у будущего ребёнка. Все эти сценарии применения АИТ представлены в Руководстве по аллергенной иммунотерапии для профилактики аллергических заболеваний, опубликованном в 2017 году [14]. Его целью является представление систематического обзора и обсуждение имеющихся в настоящее время доказательных данных в отношении использования АИТ для предотвращения развития аллергии.

При анализе накопленных к настоящему моменту данных оказалось, что результаты многих исследований неубедительны, часто противоречивы и не могут лежать в основе создания конкретных клинических рекомендаций. Авторы руководства не нашли убедительных доказательств эффективности использования АИТ для предотвращения развития аллергического заболевания у здоровых детей и взрослых, для профилактики развития респираторной аллергии у детей раннего возраста с АтД, а также использования АИТ у женщин, планирующих беременность, для предотвращения аллергии у ребёнка. В то же время, совокупный анализ результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований [15] и нерандомизированных исследований, оценивавших применение АИТ в реальной клинической практике [16], позволяет рассчитывать на превентивное воздействие ПКИТ и СЛИТ на дебют бронхиальной астмы у детей старшего возраста и подростков с уже имеющимся аллергическим ринитом. Данные были получены Zielen S (2018) при анализе баз данных пациентов после проведенных курсов иммунотерапии равзличными препаратами.

В отношении симптомов ринита, вызванным пыльцой луговых трав позитивный эффект сохранялся в течение не менее 2-х лет после окончания курса иммунотерапии в отношении симптомов ринита и объема получаемой терапии. Интересно, что АИТ оказывала такое профилактическое действие только у пациентов моложе 18 лет, причём наиболее выраженный позитивный эффект в отношении астмы наблюдался у детей более младшего возраста, что было показано в упомянутом выше исследовании GAP, проведенной группой Valovirta E. (2018) В исследовании использовались лиофилизированные таблетки пыльцы тимофеевки 75 000 SQ-T (препарат Гразакс, ALK). Основная цель исследования GAP по профилактике астмы таблетками СЛИТ SQ у детей (n=712) с аллергией на пыльцу трав состояла в том, чтобы изучить влияние СЛИТ талетками SQ по сравнению с плацебо на риск развития астмы, дебют которой документально подтверждался зафиксированным обратимым нарушением функции легких – это являлось первичной конечной точкой. Результаты исследования показали, что лечение сублингвальной иммунотерапевтической таблеткой травы SQ не оказало влияния на время до начала астмы и не продемонстрировало разницы с плацебо, однако в отношении вторичных конечных точек: симптомов развившейся обструкции, функции легких, частоты применении медикаментов было продемонстрировано позитивное действие на симптомы астмы. Ни в одном из регистрационных исследований препаратов, используемых в нашей стране, не смогло быть доказано превентивное воздействие АИТ на развитие бронхиальной астмы у пациентов с АР. Таким образом, в настоящее время отсутствуют какие-либо надёжные свидетельства в пользу применения АИТ в профилактических целях в данной возрастной группе для конкретных лекарственных средств, однако в пост – анализах и при динамическом наблюдении эффекты превенции выявлялись в группах сублиншвальной терапии. При анализе 75 тысяч пациентов, получивших суммарно 2851 курс СЛИТ различными препаратами (Гразакс и Оралейр) в Германии, относительный риск астмы был ниже в группе активного лечения ОР 0.696, p=0.002), время начала астмы hazard ratio: 0.523; p= 0.003. использование медикаментов по поводу аллергического ринита было ниже на 18,8%, по поводу астмы на 16,7% по сравнению с плацебо [16].

Что касается долгосрочного превентивного действия, гайдлайн EAACI 2017 (S. Halken at al.), о котором мы говорили выше приводит некоторые доказательства уменьшения риска развития бронхиальной астмы у детей и подростков с АР в долгосрочной перспективе (через 2 и большее количество лет после АИТ), но отмечает, что необходимы дальнейшие исследования в этой области. Не исключено, что отрицательный результат был обусловлен высокой степенью неоднородности данных и различием как критериев постановки диагноза, так и оценкой клинических иcходов наблюдения, что определяет потребность в проведении дополнительных исследований с хорошо спланированным дизайном для разрешения вопроса. Клинически, врачи проводящие АИТ чётко видят, если симптомы бронхильной астмы связаны с цветением, то после проведения АИТ ребёнка перестаёт нуждаться в противоастматической терапии и количество обострений резко снижается, в исследваниях эффективности все пациенты получают базисную терапию, тем самым величина эффекта по сравнению с плацебо становится меньше (т. е. Дети получают не просто плацебо, а традиционную терапию препаратами). Крупных исследований профилактики аллергии с помощью АИТ нет, т. к. они требуют долгосрочных наблюдений и заполнения опросников и прохождения осмотров в течение многих лет после лечения. Небольшие исследования, основанные на опросе пациентов и оценке их симптомов до и после терапии, показывают вероятную эффективность АИТ при большой длительности наблюдения (5—15 лет), что должно стать поводом для оптимизма в отношении формирования долгосрочной толерантности [17].

При изучении вопроса об эффективности АИТ для предотвращения новой аллергической сенсибилизации были проанализированы несколько рандомизированных контролируемых исследований, в которых использовались различные лечебные аллергены и были получены противоречивые результаты. Профилактическое применение препарата клещей домашней пыли (ALK. D. Pteronyssinus 50% + D. farinae 50%) орально в течение года у детей с высоким риском аллергии показало положительное влияние в отношении риска возникновения аллергии. Было получено незначительное (на 16%), но достоверное снижение частоты сенсибилизации к наиболее распространенным аллергенам, однако примечательно, что снижения частоты аллергии к КДП (которыми проводили АИТ) не отмечалось [18]. В открытом наблюдении детей (n=144) с уже имеющимся аллергическим ринитом использование иммунотерапии в обычном режиме СЛИТ в течение 3 лет показало прекрасные результаты в отношении новой сенсибилизации: в группе активного применения АИТ расширение спектра гиперчувствительности отмечалось в 3,1%, по сравнению с плацебо 34.8% [19]. Исследование со сходным дизайном c меньшим числом участников (n=31), использовавших препараты СЛИТ в течение 2 лет не показали значимых различий [20].

Позиция европейского аллергологического общества относительно снижения риска аллергии следующая: отмечается позитивный эффект АИТ в отношении краткосрочного риска развития астмы у пациентов с аллергическим ринитом. Влияние на прогноз долгосрочного развития астмы был положительный, но не смог достичь достоверного уровня значимости. Результаты проведённых исследований следует интерпретировать с осторожностью в связи с высокой степенью их неоднородности [21]. Надёжные доказательства, подтверждающие наличие превентивного эффекта АИТ в отношении развития новой сенсибилизации у детей в какой-либо популяции пациентов к настоящему моменту, отсутствуют.

Различия используемых препаратов (содержание в них аллергена и форма его доставки) и неодинаковость схем лечения, наряду с различиями дизайна и исследуемых популяций, может являться причиной значительных противоречий в результатах исследований, оценивающих превентивное действие АИТ. При планировании курса лечения каким-либо определённым препаратом целесообразно осуществление оценки имеющихся доказательных данных в отношении эффективности данного конкретного препарата.

В целом, в настоящее время в вопросах использования АИТ с профилактической целью имеется большое количество пробелов. Большинство из них касаются отсутствия доказательных данных в отношении отбора пациентов (например, оптимального возраста и клинических характеристик), оптимальных лечебных препаратов, путей и схем лечения, продолжительности иммунотерапии. Кроме того, существует высокая потребность в определении стандартизированных индексов и оценок симптомов для оценки эффективности терапии и изучении фармако-экономической пользы от подобных вмешательств.

Ассоциация не поддерживает назначение АИТ у здоровых детей с целью профилактики аллергии в рутинной практике, но подобные вмешательства могут быть проведены в рамках одобренных этическим комитетом клинических исследований, учитывая высокую безопасность сублингвальной аллерген иммунотерапии. При использовании АИТ у пациентов с аллергической патологией, учитывая данные литературы, можно надеяться на протективный эффект применения лечебных аллергенов в отношении развития БА и новой сенсибилизации, но величина эффекта будет колебаться в зависимости от препарата, схемы его применения и индивидуальных генетических особенностей пациента. Существующие лечебные аллергены, даже показавшие профилактическое действие в отношении появления астмы в эксперименте, не содержат в инструкции показаний, касающихся их превентивных свойств, поэтому должны назначаться детям только при наличии симптомов заболевания.

Литература к разделу

1. Mitsias DI, Xepapadaki P, Makris M, Papadopoulos NG. Immunotherapy in allergic diseases – improved understanding and innovation for enhanced effectiveness. Curr Opin Immunol. 2020;66:1—8. doi:10.1016/j.coi.2020.02.005

2. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci. 2015;282 (1821):20143085. doi:10.1098/rspb.2014.3085

3. Yu JC, Khodadadi H, Malik A, et al. Innate Immunity of Neonates and Infants. Front Immunol. 2018;9:1759. Published 2018 Jul 30. doi:10.3389/fimmu.2018.01759

4. Belderbos M, Levy O, Bont L. Neonatal innate immunity in allergy development. Curr Opin Pediatr. 2009;21 (6):762—769. doi:10.1097/MOP.0b013e3283325e3a

5. Arasi S, Corsello G, Villani A, Pajno GB. The future outlook on allergen immunotherapy in children: 2018 and beyond. Ital J Pediatr. 2018;44 (1):80. Published 2018 Jul 11. doi:10.1186/s13052-018-0519-4

6. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72 (11):1597—1631. doi:10.1111/all.13201

7. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (12):CD002893. Published 2010 Dec 8. doi:10.1002/14651858.CD002893

8. Masuyama K, Okamoto Y, Okamiya K, et al. Efficacy and safety of SQ house dust mite sublingual immunotherapy-tablet in Japanese children. Allergy. 2018;73 (12):2352—2363. doi:10.1111/all.13544

9. Frati F, Scurati S, Puccinelli P, et al. Development of an allergen extract for sublingual immunotherapy – evaluation of Staloral. Expert Opin Biol Ther. 2009;9 (9):1207—1215. doi:10.1517/14712590903146869

10. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, et al. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol. 2018;141 (2):529—538.e13. doi:10.1016/j. jaci.2017.06.014

11. Huoman J, Papapavlou G, Pap A, Alm J, Nilsson LJ, Jenmalm MC. Sublingual immunotherapy alters salivary IgA and systemic immune mediators in timothy allergic children. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30 (5):522—530. doi:10.1111/pai.13047

12. Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S, et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95 (3):254—258. doi:10.1016/S1081—1206 (10) 61222—7

13. Agostinis F, Tellarini L, Canonica GW, Falagiani P, Passalacqua G. Safety of sublingual immunotherapy with a monomeric allergoid in very young children. Allergy. 2005;60:133.

14. Halken S, Larenas-Linnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28 (8):728—745. doi:10.1111/pai.12807

15. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, et al. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28 (1):18—29. doi:10.1111/pai.12661

16. Zielen S, Devillier P, Heinrich J, Richter H, Wahn U. Sublingual immunotherapy provides long-term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: A retrospective, real-world database analysis. Allergy. 2018;73 (1):165—177. doi:10.1111/all.13213

17. Sahin E, Dizdar D, Dinc ME, Cirik AA. Long-term effects of allergen-specific subcutaneous immunotherapy for house dust mite induced allergic rhinitis. J Laryngol Otol. 2017;131 (11):997—1001. doi:10.1017/S0022215117002110

18. Zolkipli Z, Roberts G, Cornelius V, et al. Randomized controlled trial of primary prevention of atopy using house dust mite allergen oral immunotherapy in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2015;136 (6):1541—1547.e11. doi:10.1016/j. jaci.2015.04.045

19. Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A, et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101 (2):206—211. doi:10.1016/s1081—1206 (10) 60211—6

20. Szépfalusi Z, Bannert C, Ronceray L, et al. Preventive sublingual immunotherapy in preschool children: first evidence for safety and pro-tolerogenic effects. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25 (8):788—795. doi:10.1111/pai.12310

21. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, et al. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28 (1):18—29. doi:10.1111/pai.12661

22. Didier A, Wahn U, Horak F, Cox LS. Five-grass-pollen sublingual immunotherapy tablet for the treatment of grass-pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis: 5 years of experience. Expert Review of Clinical Immunology. 2014;10 (10):1309—1324. doi:10.1586/1744666X.2014.957677