В поисках памяти

4–3. Сантьяго Рамон-и-Кахаль (1852–1934), великий испанский анатом, сформулировал нейронную доктрину – основу всех современных представлений о нервной системе. (Фото любезно предоставил Институт Кахаля.)

Человека, который сделал возможным изучение психической жизни на клеточном уровне, звали Сантьяго Рамон-и-Кахаль, он был нейроанатомом и современником Фрейда (рис. 4–3). Кахаль заложил основу современной науки о нервной системе и был, возможно, величайшим нейробиологом всех времен. Поначалу он хотел стать живописцем. Чтобы познакомиться со строением человеческого тела, он изучал анатомию под руководством своего отца, который был хирургом и учил его, используя кости, выкопанные на древнем кладбище. Эти останки так заинтересовали Кахаля, что он отошел от живописи и занялся анатомией, а затем начал заниматься анатомией мозга. К изучению мозга его направил тот же интерес, что привел в эту область Фрейда и, много лет спустя, меня. Кахаль хотел разработать “рациональную психологию”. Он считал, что первым шагом должно стать получение подробных сведений о клеточной анатомии мозга.

Работая над этим, он проявил свою поразительную способность разбираться в свойствах живых нервных клеток, изучая неподвижные изображения мертвых. Эта сила воображения, возможно, происходившая из его художественных наклонностей, позволяла ему улавливать и описывать яркими словами и прекрасными рисунками суть каждого наблюдения. Известный британский физиолог Чарльз Шеррингтон впоследствии утверждал, что, “описывая видимое под микроскопом, он привычно говорил об этом так, будто это была живая картина. Наверное, это было тем поразительнее оттого, что <…> все его препараты были мертвы и зафиксированы”. Далее Шеррингтон отмечал: “Насыщенные антропоморфные описания того, что Кахаль видел в окрашенных зафиксированных срезах мозга, поначалу были слишком удивительны, чтобы их принять. Он обсуждал микроскопическую картину так, будто она была живой и населенной существами, способными чувствовать, и делать, и надеяться, и пытаться как мы. <…> Нервная клетка своим растущим волокном ‘шарила в поисках другой’! <…> Слушая его, я задавался вопросом, в какой степени эта способность видеть предметы антропоморфно могла способствовать его успеху как исследователя. Я никогда не встречал другого человека, у которого она была бы так заметна”.

До того как в этой области начал работать Кахаль, форма нервных клеток приводила биологов в полное замешательство. В отличие от большинства других клеток нашего тела, имеющих незамысловатую форму, нервные клетки обладают формой весьма разнообразной и неправильной и окружены множеством чрезвычайно тонких выростов, называвшихся в то время отростками. Биологи не знали, входят ли эти отростки в состав нервных клеток, потому что не было возможности проследить их путь до основания на теле одной клетки или до окончания на теле другой и поэтому нельзя было понять, откуда они растут и куда ведут. А из-за того что эти отростки необычайно тонкие (примерно в сто раз тоньше человеческого волоса), никто не мог увидеть и исследовать их наружную мембрану. Так что многие биологи, в том числе великий итальянский анатом Камилло Гольджи, делали вывод, что у этих отростков нет наружной мембраны. Кроме того, поскольку отростки, окружающие одну нервную клетку, близко подходят к отросткам, окружающим другие, Гольджи казалось, что цитоплазма внутри этих отростков свободно перетекает из одного в другой, создавая непрерывную нервную сеть, во многом похожую на паутину, по которой сигналы могут передаваться сразу во всех направлениях. В связи с этим, как доказывал Гольджи, элементарной единицей нервной системы должна быть свободно передающая информацию нервная сеть, а не отдельная нервная клетка.

В девяностых годах xix века Кахаль попытался найти лучший способ сделать нервную клетку видимой во всей ее полноте. У него получилось, когда он совместил две разные стратегии исследования. Первая состояла в том, чтобы исследовать мозг новорожденных, а не взрослых животных. У новорожденных сравнительно мало нервных клеток, упакованы они не столь плотно, а их отростки короче. Это позволило Кахалю увидеть отдельные деревья в клеточном лесу мозга. Вторая стратегия состояла в том, чтобы использовать специальный метод серебряного окрашивания, разработанный Гольджи. Этот метод весьма капризен и позволяет маркировать довольно случайным образом какие-нибудь отдельные нейроны – меньше 1 % от их общего числа. Но при этом каждый помеченный нейрон помечается целиком, позволяя исследователю увидеть его тело и все отростки. Случайным образом помеченная клетка в мозге новорожденного выделялась на фоне леса других, не помеченных, клеток, как горящая новогодняя елка. В связи с этим Кахаль писал: “Поскольку вполне зрелый лес оказывается непроницаемым и неописуемым, почему бы не обратиться к изучению молодого леса, так сказать, в колыбели его развития? <…> Если правильно подобрать стадию развития <…> нервные клетки, которые остаются сравнительно маленькими, целиком выделяются на каждом срезе, и их концевые ответвления <…> отображаются предельно отчетливо”.

4–4. Один из нейронов гиппокампа, как его изобразил Кахаль. Кахаль понял, что и дендриты (вверху), и аксон (внизу) одной клетки растут от ее тела и что информация поступает от дендритов к аксону. Рисунок Кахаля, с изменениями. (По рис. 23 из книги: Cajal on the Cerebral Cortex, eds. Javier DeFelipe, Edward Jones, transl. Javier DeFelipe, Edward Jones, © 1988 Oxford University Press, Inc. Воспроизводится с разрешения издательства Oxford University Press, Inc.)

Эти две стратегии позволили выяснить, что, несмотря на свою сложную форму, нервные клетки представляют собой отдельные упорядоченные единицы (рис. 4–4). Окружающие нервную клетку отростки не отдельны от нее, а растут непосредственно из ее тела. Кроме того, вся нервная клетка, включая отростки, полностью окружена наружной мембраной, как это и должно быть согласно клеточной теории. Далее Кахаль выделил два типа отростков – аксоны и дендриты. Он назвал нервные клетки, состоящие из этих трех компонентов, нейронами. Все нервные клетки мозга, за редким исключением, состоят из тела клетки с ядром внутри, единственного аксона и многих тонких дендритов.

Аксон типичного нейрона растет от одного из концов тела клетки и может достигать нескольких футов в длину. При этом аксон нередко разделяется на две или больше ветвей, и каждая из них завершается многими окончаниями. На противоположном конце тела клетки обычно растет несколько дендритов (рис. 4–5А). Они обильно ветвятся, образуя древовидную структуру, отходящую от тела клетки и занимающую обширную область. Некоторые нейроны человеческого мозга имеют по сорок ветвей дендритов.

В девяностых годах xix века Кахаль свел воедино все эти наблюдения и сформулировал четыре принципа, составляющих нейронную доктрину – теорию организации нервной системы, которая с тех пор составляет основу всех наших представлений о мозге.

Первый принцип состоит в том, что нейрон является основным структурным и функциональным элементом мозга, то есть мозг состоит из нейронов, которые служат его элементарными сигнальными единицами. Кроме того, Кахаль предположил, что аксоны и дендриты играют разные роли в процессе передачи сигналов. Дендриты служат для получения сигналов от других нейронов, а аксон – для передачи сигналов другим нейронам.

Во-вторых, Кахаль предположил, что окончания аксонов одного нейрона передают информацию дендритам другого нейрона только в специальных участках, которые Шеррингтон впоследствии назвал синапсами (от греческого synaptein, что означает “соединять”). Также Кахаль предположил, что в каждом синапсе, соединяющем два нейрона, имеется небольшой промежуток (теперь называемый синаптической щелью), где окончание аксона одного нейрона (называемое пресинаптическим окончанием) подходит вплотную к дендриту другого, но немного не достигает его (рис. 4–5Б). В итоге информация передается через синапс подобно словам, сказанным на ухо, и ее передача включает три основных компонента: передающее сигнал пресинаптическое окончание аксона (соответствующее в нашей аналогии губам), синаптическая щель (промежуток между губами и ухом) и получающий сигнал постсинаптический участок дендрита (ухо).

В-третьих, Кахаль сформулировал принцип специфичности связей, согласно которому нейроны не связываются с другими нейронами без разбора, но каждый формирует синапсы и взаимодействует лишь с определенными нейронами и ни с какими другими (рис. 4–5В). Он использовал этот принцип, чтобы показать, что связи нейронов друг с другом образуют определенные последовательности, которые он назвал нейронными цепями. Сигналы распространяются по этим цепям определенным предсказуемым образом.

4–5. Четыре принципа организации нервной системы, открытые Кахалем.

Отдельный нейрон посредством многих пресинаптических окончаний обычно связан с дендритами многих клеток-мишеней. Тем самым единственный нейрон может широко распространять получаемую им информацию по различным нейронам-мишеням, иногда находящимся в разных участках мозга. Напротив, дендриты нейрона-мишени могут получать информацию от пресинаптических окончаний нескольких других нейронов. Тем самым в нейроне может суммироваться информация, поступающая от нескольких нейронов, даже расположенных в разных частях мозга.

Исходя из своего анализа связей, наблюдаемых в мозге, Кахаль представил мозг как орган, состоящий из специфических предсказуемых нейронных цепей, в то время как преобладавшая точка зрения предполагала, что мозг есть рассеянная нервная сеть, в которой повсюду происходят взаимодействия всех мыслимых типов.

Проявив поразительную проницательность, Кахаль пришел к своему четвертому принципу – динамической поляризации. Согласно этому принципу, сигналы движутся по нейронным цепям лишь в одном направлении (рис. 4–5Г). Информация передается от дендритов каждой клетки к ее телу, оттуда по аксону к пресинаптическому окончанию, а затем через синаптическую щель к дендритам следующей клетки, и так далее. Этот принцип однонаправленной передачи сигналов был необычайно важен, потому что позволял связать все компоненты нервной клетки с единственной ее функцией – сигнальной.

4–6. Три основных класса нейронов, выделенных Кахалем. Каждый класс нейронов головного и спинного мозга выполняет особую функцию. Сенсорные нейроны реагируют на внешние раздражители. Мотонейроны управляют работой клеток мышц или желез. Интернейроны служат ретрансляторами, соединяя сенсорные нейроны с мотонейронами.

Принципы специфичности связей и однонаправленной передачи сигналов положили начало последовательному своду правил, который с тех пор всегда используется для картирования путей передачи сигналов между нейронами. Попытки намечать контуры нейронных цепей стали еще успешнее, когда Кахаль показал, что такие цепи в головном и спинном мозге содержат три основных класса нейронов, каждый из которых выполняет свою особую функцию. Чувствительные (сенсорные) нейроны, расположенные в коже и в различных органах чувств, реагируют на специфические внешние раздражители – давление (осязание), свет (зрение), звуковые волны (слух) или определенные химические вещества (обоняние и вкус) – и посылают получаемую информацию в мозг. Двигательные нейроны (мотонейроны) посылают свои аксоны из мозгового ствола и спинного мозга к клеткам-эффекторам, таким как клетки мышц и желез, и управляют работой этих клеток. Промежуточные нейроны (интернейроны), самый многочисленный класс нейронов в мозге, служат ретрансляторами, соединяющими сенсорные нейроны с мотонейронами. Это открытие позволило Кахалю отслеживать пути передачи информации от сенсорных нейронов кожи в спинной мозг и оттуда к интернейронам и мотонейронам, по которым сигнал доходит до мышечных клеток, вызывая их сокращение (рис. 4–6). Кахаль сделал эти открытия, изучая нервную систему крыс, обезьян и людей.

Со временем стало ясно, что эти классы нейронов отличаются друг от друга на биохимическом уровне и каждый из них поражается при определенных болезнях. К примеру, сенсорные нейроны кожи и суставов могут портиться на одной из поздних стадий развития сифилиса, болезнь Паркинсона сказывается на определенном типе интернейронов, а мотонейроны избирательно разрушаются при боковом амиотрофическом склерозе и полиомиелите. Более того, некоторые болезни столь избирательны, что поражают лишь определенные части нейрона: рассеянный склероз – некоторые классы аксонов, болезнь Гоше – тело клеток, синдром ломкой X-хромосомы – дендриты, а ботулотоксин – синапсы.

За эти революционные открытия в 1906 году Кахаль получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине вместе с Гольджи, чей метод серебряного окрашивания сделал достижения Кахаля возможными.

Один из странных поворотов истории науки состоит в том, что Гольджи, чьи технические разработки подготовили почву для блистательных открытий Кахаля, продолжал ожесточенно спорить с трактовками Кахаля и не согласился ни с одним из положений нейронной доктрины. Более того, читая нобелевскую лекцию, Гольджи воспользовался случаем, чтобы возобновить свои нападки на нейронную доктрину. Он еще раз заявил, что всегда был противником нейронной доктрины и что “эта доктрина, по общему мнению, выходит из моды”. Затем он сказал: “На мой взгляд, мы не можем сделать никакого определенного вывода из всего сказанного <…> за или против нейронной доктрины”. После этого он стал доказывать, что принцип динамической поляризации ошибочен и что ошибкой было бы думать, что элементы нейронных цепей, соединенные определенным образом, или разные нейронные цепи имеют разные поведенческие функции.

До самой смерти в 1926 году Гольджи продолжал думать, и совершенно напрасно, что нервные клетки не являются самодостаточными единицами. Кахаль, в свою очередь, писал о разделенной с Гольджи Нобелевской премии: “Что за злая ирония судьбы – сдвоить, как сиамских близнецов, сросшихся плечами, научных противников, столь различных характерами”.

Этот спор отражает ряд интересных фактов из области социологии науки, с которыми мне не раз доводилось сталкиваться в ходе моей собственной научной карьеры. Начать с того, что есть такие ученые, как Гольджи, очень сильные в техническом плане, но не всегда проявляющие глубокую проницательность в тех биологических вопросах, которыми они занимаются. Во-вторых, даже лучшие ученые могут не соглашаться друг с другом, особенно на ранних этапах совершаемого открытия.

Иногда бывает, что споры, которые начинаются как научные диспуты, принимают личный, почти мстительный характер, как это случилось с Гольджи. Такие споры показывают, что качества, свойственные конкуренции, – амбициозность, гордыня и мстительность – проявляются среди ученых, очевидно, не реже, чем великодушие и щедрость. Причины этого понятны. Цель науки состоит в открытии новых истин, а открытие предполагает приоритет, первенство в его свершении. Как писал в автобиографии Алан Ходжкин, сформулировавший ионную гипотезу, “если бы единственным мотивом тех, кто занимается фундаментальной наукой, было любопытство, они бы радовались, когда кто-то другой решает проблему, над которой они работают. Но обычно они реагируют совсем иначе!”. Признание коллег и почет достаются только тем, кто сумел внести оригинальный вклад в общую копилку знаний. Именно поэтому Дарвин отмечал, что его любви к естествознанию “немало помогало и честолюбивое стремление снискать уважение других естествоисптыталей”.

И наконец, серьезные споры нередко возникают тогда, когда доступные методы не позволяют дать однозначный ответ на ключевой вопрос. Интуитивные выводы Кахаля были окончательно подтверждены только в 1955 году, когда Сэнфорд Пейли и Джордж Паладе, работавшие в Рокфеллеровском институте, продемонстрировали с помощью электронной микроскопии, что в подавляющем большинстве случаев пресинаптическое окончание одной клетки отделено от дендрита другой небольшим промежутком – синаптической щелью. Полученные ими изображения, кроме того, показали, что синапс асимметричен и система, выделяющая химические медиаторы, открытые много позже, имеется лишь в пресинаптической клетке. Этим объясняется, почему информация передается по нейронным цепям лишь в одну сторону.

Физиологи быстро поняли важность открытий Кахаля. Чарльз Шеррингтон (рис. 4–7) стал одним из главных сторонников Кахаля и в 1894 году пригласил его в Англию, чтобы тот прочитал Крунианскую лекцию в Лондонском королевском обществе, а это один из самых высоких знаков признания, которых биолог может удостоиться в Великобритании.

В 1949 году Шеррингтон писал в своих воспоминаниях о Кахале: “Будет ли преувеличением сказать о нем, что он величайший в истории анатом нервной системы? Этот предмет долго был в числе излюбленных у ряда лучших ученых, и до Кахаля были открытия – открытия, которые нередко ставили врачей в еще больший тупик, заводя в новые и не указывая выхода. Кахаль же даже новичку дал возможность с ходу увидеть направление, которое принимает нервный ток в живой клетке и даже в целой цепочке нервных клеток. Он одним махом разрешил великий вопрос о направлении нервных токов в их движении по головному и спинному мозгу. Он показал, к примеру, что каждый нервный путь всегда представляет собой дорогу с односторонним движением и что направление этого движения остается неизменным во всякое время”.

4–7. Чарльз Шеррингтон (1857–1952) изучал нейробиологические основы рефлекторного поведения. Он открыл, что сигналы, поступающие от других нейронов, могут как тормозить, так и возбуждать другие нейроны и что суммарное действие этих сигналов определяет характер процессов, происходящих в нервной системе. (Фотография из книги: The Integrative Action of the Nervous System, Cambridge University Press, 1947.)

В собственной, весьма влиятельной, книге “Интегративная деятельность нервной системы” Шеррингтон отталкивался от открытий Кахаля, касающихся строения нервных клеток, и сумел успешно связать строение с физиологией и поведением.

Он добился этого, исследуя спинной мозг кошек. Спинной мозг получает и обрабатывает сенсорную информацию, поступающую от кожи, суставов и мышц конечностей и туловища. В нем находится значительная часть базового нейронного аппарата, управляющего движениями конечностей и туловища, в том числе теми, что задействованы в ходьбе и беге. Стремясь разобраться в простых нейронных цепях, Шеррингтон изучал две формы рефлекторного поведения – кошачий аналог человеческого коленного рефлекса и сгибательный рефлекс при отдергивании лапы в ответ на неприятный раздражитель. Такие врожденные рефлексы не требуют обучения. Кроме того, они локализованы в спинном мозге и не предполагают сигналов, посылаемых в головной мозг. Поэтому соответствующий раздражитель – например, постукивание по колену или электрический удар либо прикосновение горячей поверхности к лапе – вызывает их незамедлительно.

В ходе исследований рефлексов Шеррингтон открыл кое-что, чего не мог предполагать Кахаль, изучавший лишь анатомию, а именно: нервная деятельность не ограничивается возбуждением, то есть не всем нейронам пресинаптические окончания служат для того, чтобы возбуждать следующий нейрон в цепочке, передавая информацию дальше. Бывают еще и тормозные нейроны, пресинаптические окончания которых необходимы, чтобы помешать следующей клетке получить информацию. Шеррингтон сделал это открытие, изучая координацию различных рефлексов, которая позволяет им вызывать соответствующие поведенческие реакции. Он обнаружил, что, когда некий участок тела раздражают, чтобы вызвать определенную рефлекторную реакцию, вызывается только эта реакция, а другие, противоположные, рефлексы тормозятся. Поэтому, если ударить по сухожилию коленной чашечки, это вызовет только один рефлекс – выпрямление ноги, как при пинке. Одновременно этот удар тормозит противоположный рефлекс – сгибание ноги, отведение ее назад.

Затем Шеррингтон исследовал, что происходит во время этого координированного рефлекторного ответа с мотонейронами. Он обнаружил, что, когда он ударял по сухожилию коленной чашечки, мотонейроны, разгибающие конечность (разгибатели), активно возбуждались, а мотонейроны, сгибающие конечность (сгибатели), активно тормозились. Шеррингтон назвал клетки, которые тормозят сгибатели, тормозными нейронами. Последующие исследования показали, что почти все тормозные нейроны представляют собой интернейроны.

Шеррингтон сразу оценил важность торможения не толь- ко для координации рефлекторных реакций, но и для обеспечения их постоянства. Животные нередко сталкиваются с раздражителями, которые могут вызвать несовместимые рефлексы. Тормозные нейроны обеспечивают постоянную, предсказуемую, скоординированную реакцию на каждый конкретный раздражитель, при этом тормозя все несовместимые рефлексы, кроме одного. Этот механизм называют сопряженным контролем. Например, разгибание ноги неизменно сопровождается торможением сгибания, а сгибание – торможением разгибания. Путем сопряженного контроля тормозные нейроны осуществляют отбор среди конкурирующих друг с другом рефлексов и гарантируют, что только одна из двух или даже нескольких возможных рефлекторных реакций найдет выражение в поведении.

Итоговые рефлекторные реакции и способность спинного и головного мозга принимать решения определяются интегративной деятельностью отдельных мотонейронов. Каждый мотонейрон суммирует все возбуждающие и тормозные сигналы, поступающие по ведущим к нему аксонам других нейронов, а затем реагирует соответствующим образом в зависимости от рассчитанной суммы. Нейрон посылает мышце-мишени вызывающий ее сокращение сигнал только в том случае, если суммарное возбуждение этого нейрона превышает суммарное торможение на величину, которая оказывается больше некоторого порогового значения.

Шеррингтон видел в сопряженном контроле общий способ координации приоритетов, позволяющий добиться единства цели и действия, без которого невозможно поведение. Исследуя спинной мозг, он открыл принципы нейронной интеграции, которые, судя по всему, лежат в основе принятия решений и в ряде высших когнитивных функций головного мозга. Каждое наше впечатление, каждая мысль, каждое движение есть результат великого множества принципиально сходных нейронных расчетов.

В середине восьмидесятых годов xix века, когда Фрейд прекратил свои фундаментальные исследования нервных клеток и их связей, некоторые детали нейронной доктрины и некоторые ее следствия для физиологии еще требовали выяснения. Однако он оставался в курсе последних достижений нейробиологии и попытался использовать некоторые из новых идей Кахаля о нейронах в своей неопубликованной рукописи “Проект научной психологии”, написанной в конце 1895 года – уже после того, как он стал применять психоанализ для лечения пациентов и раскрыл бессознательное значение снов. Несмотря на то что Фрейд с головой ушел в психоанализ, его предшествующие экспериментальные исследования надолго повлияли на образ его мыслей, а значит, и на развитие психоаналитической мысли в целом. Роберт Холт, психолог, интересующийся психоанализом, сказал об этом так: “Похоже, во многих отношениях Фрейд совершенно переориентировался, превратившись из исследователя-нейроанатома во врача-невролога, экспериментировавшего с психотерапией и наконец ставшего первым психоаналитиком. Однако мы были бы плохими психологами, если бы вообразили, что в этом развитии содержалось больше перемены, чем преемственности. Фрейд не мог просто так выбросить из головы двадцать лет самоотверженного изучения нервной системы, когда принял решение вместо этого заняться психологией и работать с чисто абстрактной, гипотетической моделью”.

Фрейд называл время, проведенное за изучением нервных клеток простых организмов, таких как раки, угри и миноги, “счастливейшими часами моего ученичества”. Он оставил эти фундаментальные исследования после того, как познакомился со своей будущей женой Мартой Бернейз и влюбился в нее. В xix веке, чтобы выбрать себе карьеру исследователя, нужно было иметь независимый источник дохода. Учитывая свое неважное финансовое положение, Фрейд решил вместо этого открыть собственную медицинскую практику, которая давала бы ему достаточно для содержания семьи. Возможно, если бы в те времена научная работа позволяла, как сегодня, зарабатывать на жизнь, Фрейд был бы известен теперь как нейроанатом и один из создателей нейронной доктрины, а не как отец психоанализа.