Наука о сне. Кто познает тайну сна – познает тайну мозга!

Смерть ретикулярной теории

Несмотря на все эти убедительные доказательства, ретикулярная теория была низвергнута в 1992 году, когда появился новый метод, позволяющий избирательно разрушать только клеточные тела, не повреждая проводящих нервных путей. Инъекция каиновой или иботеновой кислоты в мозговой ствол вызывает сильную деполяризацию клеточных тел (перевозбуждение), которая через несколько часов приводит к их разрушению, тогда как проходящие аксоны остаются неповрежденными. Тогда Денуайе с соавторами показали, что полное разрушение клеточных тел ретикулярной формации среднего мозга с помощью локальной микроинъекции иботеновой кислоты не влечет за собой никакого нарушения ни поведенческого бодрствования, ни кортикальной активации ЭЭГ. Отсюда стало ясно, что кома, возникавшая в результате разрушения (путем коагуляции) ретикулярной формации среднего мозга, являлась следствием прерывания восходящих или нисходящих путей других систем, ответственных за бодрствование, клеточные тела которых расположены за пределами ретикулярной формации среднего мозга^[12].

Современная концепция сетей бодрствования

Развитие новых нейроанатомических техник – гистофлюоресценции и, особенно, иммуногистохимии – позволило выявить новые системы, использующие различные нейропередатчики. В начале развития ретикулярной теории единственным известным нейромедиатором в головном мозге был ацетилхолин. В 1964 году Дальстрём и Фуксе открыли моноаминергические нейроны (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин). Затем была обнаружена гистаминовая система, а также новые холинергические системы. И, наконец, были описаны нейроны, функционирующие в ответ на возбудительные (глутамат, аспартат) или тормозные (глицин, гамма-аминомасляная кислота – ГАМК) аминокислоты, а также открыты многочисленные системы пептидергических нейронов (орексин). Некоторые нейроны даже могут содержать и высвобождать несколько нейропередатчиков. В настоящее время считается, что существует около сотни различных нейромедиаторов или нейромодуляторов. Так что трудно понять, как функционирует большая часть таких систем, соединенных в сети.

Два следующих примера, связанных с нейроанатомией, электрофизиологией, нейрофармакологией и биохимией позволяют понять, как можно отличить активное, но не исключительное участие той или иной системы в реализации исполнительных механизмов бодрствования (Табл. 1).

Табл. 1. Участие норадренергических (НА: голубое пятно, locus coeruleus), дофаминергических (ДА: нигростриатная система), гистаминергических (Г), холинергических (АЦХ: средний мозг-мост) и серотонинергических систем (Сер: дорсальный шов, raphe dorsalis) ретикулярной формации среднего мозга (РФМ), а также орексиновых нейронов (ОРК), в процессе бодрствования.

1 – Повышение одиночной активности во время бодрствования.

2 – Увеличение высвобождения нейромедиатора во время бодрствования.

3 – Стимуляция системы возбудительными аминокислотами увеличивает бодрствование.

4 – Торможение синтеза нейромедиатора подавляет бодрствование (пресинаптический эффект).

5 – Введение антагонистов некоторых рецепторов может подавить кортикальное ЭЭГ-пробуждение и/или поведенческое бодрствование.

6 – Разрушение клеточных тел может подавить бодрствование на долгий срок.

7 – Разрушение клеточных тел может увеличить бодрствование.

Эта «таблица истинности» доказывает, с одной стороны, что никакая система в отдельности не отвечает всем условиям с 1 по 6 сразу, и, значит, эти системы взаимодействуют как сеть, а, с другой стороны, серотониновая система обладает двойственной природой, что объясняет ее гомеостатическую роль.

Знак + указывает, что условие выполняется, знак 0 – что условие не выполняется, знак? – что пока не было возможности проверить выполнение данного условия.

Норадренергическая система

Главная часть этой системы представляет собой скопление клеточных групп, расположенных в мосте, на уровне голубого (синего) пятна. Одиночная активность нейронов голубого пятна возрастает во время бодрствования и снижается во время сна, возбуждение его клеток (например, посредством возбудительных аминокислот) может увеличить бодрствование, блокада высвобождения норадреналина или норадренергических рецепторов снижает уровень внимания в бодром состоянии и, наконец, специфическое разрушение голубого пятна или норадренергических кортикопетальных путей селективными токсинами, например, 6-оксидофамином, вызывает временное подавление бодрствования. Другой подход использует нейрофармакологию. Хорошо известно, что D-амфетамин вызывает бодрствование с ажитацией^[13]. Однако торможение синтеза катехоламинов (дофамин, норадреналин) путем торможения синтеза тирозин-гидроксилазы с помощью альфа-метилпаратирозина полностью подавляет амфетаминовое бодрствование. Из чего следует, что амфетамины действуют пресинаптически (высвобождая катехоламины из концевых пластинок). Известно, что амфетамины особенно способствуют высвобождению дофамина в определенных дофаминергических системах. Такое действие амфетаминов на дофаминергические системы, по-видимому, ответственно за вторичные реакции при хроническом употреблении этих наркотических веществ: толерантность, которая заставляет увеличивать дозы, чтобы получить тот же самый бодрящий эффект, и зависимость, приводящую к формированию «потребности» и расстройству бодрствования при прекращении потребления амфетамина. Новые молекулы (например, модафинил) вызывают бодрствование без ажитации, даже если тормозится синтез катехоламинов. Модафинил не вызывает ни толерантности, ни зависимости. Считается, что модафинил воздействует постсинаптически на центральные альфа-адренергические рецепторы.

Возрождение заднего гипоталамуса как структуры, ответственной за бодрствование

В 1918 году фон Экономо показал, что разрушения в области заднего гипоталамуса ответственны за гиперсомнию, или ко́му летаргического энцефалита при «испанском гриппе», определив, таким образом, эту структуру, как систему бодрствования. В дальнейшем Наута, работая с разрушениями на крысе, выявил систему бодрствования в заднем гипоталамусе и систему сна – в переднем. Затем, однако, роль гипоталамуса была отодвинута на второй план ретикулярной теорией, и лишь недавно, в результате нижеперечисленных открытий, вновь стала важнейшей.

• Нейроны заднего гипоталамуса

I. Идентификация в заднем гипоталамусе нейронов, активных в бодрствовании.

Рис. 12. Схематическое изображение системы бодрствования и ее торможения

BF – базальная область переднего мозга. Норадреналин (NA – голубое пятно, locus coeruleus, LC). Ацетилхолин (АСН). Педункулопонтинное ядро (PPN). Латерально-дорсальная покрышка (Lateral dorsal tegmentum, LDT). Дофамин (DA). Серотонин (5-НТ). Дорсальный шов (DR). Гистамин (НА). Орексин (ОХ). Околожелудочковое ядро (PVN). Околоводопроводное серое вещество (PAG). Преоптическая область (РОА). Cortex – кора большого мозга. Thalamus – таламус.

Вся система бодрствования тормозится ГАМК-ергическими нейронами РОА. Стрелки показывают тормозные пути.

II. – Локальная инъекция мусцимола (агонист тормозных рецепторов ГАМК-A) в задний гипоталамус вызывает продолжительное длительное исчезновение бодрствования, которое замещается медленным сном (Рис. 13).

Рис. 13. Сагиттальный срез мозга кошки.

А: 1, разрушение клеточных тел латеральной преоптической области (которые являются гипногенной мишенью для мозгового серотонина) вызывает инсомнию, длящуюся несколько недель, представленную здесь на 32-часовой гипнограмме. В: инъекция мусцимола, агониста рецепторов ГАМК-А, на уровне заднего гипоталамуса (2) вызывает появление гиперсомнии медленного и парадоксального сна на протяжении 18 часов. Следовательно, преоптическая область не является центром сна. Она является только релейной областью для серотонина, запускающей механизмы, прямо или косвенно воздействующие на ГАМК-цептивные рецепторы, блокирующие систему бодрствования.

• Роль гистаминергических нейронов

I. На многочисленных группах пациентов было показано, что прием антигистаминов (антагонистов рецепторов Н1) при лечении аллергии вызывает сонливость.

II. Было показано, что гистамин является нейропередатчиком, содержащимся в туберомамиллярных нейронах заднего гипоталамуса (3000 нейронов у крысы и примерно 64 000 – у человека).

III. Вывод. Гистаминергические нейроны играют основополагающую роль в поддержании бодрствования благодаря своим диффузным проекциям к коре мозга и подкорковым структурам.

• Орексинергические нейроны

I. Нейроны, содержащие орексин (или гипокретин), расположены дорсолатеральнее туберомамиллярного гистаминергического ядра и проецируются во все структуры мозга.

II. Эти нейроны вначале были названы «орексинергическими», так как им приписывали важную роль в пищевом поведении^[14]. На самом деле оказалось, что они участвуют в различных функциях организма, в том числе в регуляции сна. Недостаток орексинергических нейронов вызывает нарколепсию-катаплексию.

III. Орексинергические нейроны, по-видимому, также играют роль в поддержании бодрствования и процессах памяти.

IV. Вывод. Создается впечатление, что многочисленные системы бодрствования, включающиеся одновременно, нужны для того, чтобы управлять многочисленными функциями бодрствования. Следовательно, весьма вероятно, что открытие в будущем новых биохимических факторов позволит лучше фармакологически регулировать эти системы. В завершение темы напомним о роли «рецепторов аденозина А2А», ответственных за возбуждение сомногенных нейронов преоптической области. Именно эти рецепторы блокируются кофеином – вот почему мы пьем кофе!

Глава 2
Для чего нужен сон?

Жалующихся на инсомнию (бессонницу) – легион. Однако, когда их подвергают регистрации на полиграфе, они оказываются совсем неплохо спящими (в среднем 300 минут сна за ночь). С другой стороны, полное лишение сна (депривация) испытуемых-добровольцев, проводимое под полиграфическим контролем^[15], имеет свои границы и свой рекорд – 264 часа. Однако в литературе по неврологии можно найти описание случаев энцефалита с 12-суточной инсомнией, а также полной инсомнии, представляющей собой основной симптом таких редких заболеваний, как фибриллярная хорея Морвана, или акродиния^[16]. Возможно ли, чтобы какие-то больные могли существовать без сна на протяжении недель и даже месяцев, не страдая при этом ни нарушением внимания, ни памяти?

Рассмотрим случай с больным, 27 лет, страдающим фибриллярной хореей Морвана, про которого с полным основанием можно утверждать, что он не спал на протяжении, по крайней мере, четырех месяцев. Этот случай является исключительным, потому что эта инсомния не повлекла за собой никакого нарушения ни внимания, ни памяти, хотя и сопровождалось ночными галлюцинациями. И, наконец, лечебный эффект (Рис. 1) – к сожалению, неопределенный – предшественников серотонина позволяет выдвинуть несколько гипотез о механизмах этой агрипнии, которая, по нашим сегодняшним представлениям (2014 год) является самой продолжительной, подтвержденной почти непрерывным полиграфическим контролем.

История болезни Морвана

Огюстен Морван (1819–1897) из местечка Ланиллис в Бретани был врачом, практикующим в XIX веке в своем родном регионе. Он был одарен необычайной проницательностью, поскольку в 1875 году впервые описал микседему^[17], затем в 1883 году – признаки сирингомиелии^[18], а в 1890 году обнаружил патологию, исключительно мужскую, которую он назвал «фибриллярной хореей» и которую сегодня мы называем «болезнью Морвана».

Приведем здесь описание первого случая, который он опубликовал 12 апреля 1890 года в «Еженедельной газете медицины и хирургии».

«Фермер Плабеннек, крепкого телосложения, впервые пришел ко мне на консультацию 18 июля 1885 года. В течение недели он страдал от фибриллярных сокращений задних мышц бедра. 21 июля фибрилляции охватили почти все мышцы тела. Эти мышечные подергивания имели тенденцию к прекращению при произвольных сокращениях, но надо отметить, что сокращения эти сопровождались сильными болями, которые лишали его сна. Поэтому больной вскакивал с постели, тем более, что еще страдал от обильного потоотделения, настолько сильного, что у него рубашку можно было отжимать. В начале августа 1885 года быстро наступило ухудшение состояния. Он был вынужден лежать, несмотря на усилившееся потоотделение, и начал бредить. Через месяц он впал в кому и погиб».

Затем Морван описал четыре других, менее тяжелых случая, когда состояние больных восстанавливалось почти до нормального. Морван считал, что такая мышечная фибрилляция вызвана поражением переднего рога серого вещества спинного мозга, которое затем распространилось на интермедио-латеральный пучок, ответственный также и за вазомоторные признаки. В то время как Морван описал свою фибриллярную хорею, в Европе появились и другие публикации, и Эдуард Кребс, интерн Бабинского, представил в своей диссертации обзор европейских статей, также описывающих фибриллярные хореи под названиями: «миокимия», семейная эпилептическая миотония, агрессивная форма летаргического энцефалита (болезнь фон Экономо).

Надо отметить, что Морван пытался проверить свою гипотезу в опытах на животных – лошадях под наркозом, у которых он безуспешно пытался найти проводящий пучок в спинном мозге, ответственный за потоотделение.

Но только в 1974 году мы смогли изучить нарушения сна, которые вкратце излагаем в этой главе.

И наконец, недавние работы позволили дать объяснение этой болезни: присутствие антител, нарушающих функции калиевых каналов (voltage gated K+ channel antibody), синдром VGKC-антител.

Функции сна

Случаи длительной бессонницы (инсомнии) вследствие болезни или поражения центральной нервной системы, подтвержденные полиграфическими записями – довольно редки. Наш больной представляет собой первый достоверный случай очень длительной бессонницы, подтвержденной полигра-фически. На самом деле, благодаря полиграфу и контролю персональной медсестры (когда не было записи), можно утверждать, что этот больной не спал (точнее, погружался в первую стадию на очень короткие промежутки времени, составлявшие в сумме менее тридцати минут за ночь, чем можно пренебречь) между январем и апрелем 1970 года, или около 120 дней без сна (2800 часов). Можно также прикинуть, что парадоксального сна у него не было более 200 дней.

Таким образом, в отличие от многочисленных вышеприведенных случаев инсомнии, не подтвержденных полиграфией, здесь мы имеем дело с настоящей агрипнией^[19]. Хотелось бы закрепить этот термин, впервые примененный фон Экономо, за инсомнией, подтвержденной полиграфически, оставив термину «инсомния» его общепринятое определение: субъективное ощущение отсутствия сна.

Агрипнию, которую продемонстрировал наш больной, интересно сопоставить с примерами экспериментальной депривации сна.

В обоих случаях проводился полиграфический и поведенческий контроль, а также психомоторное тестирование. Сразу же отметим различие между нашим больным, лежащим всю ночь в постели и даже принимающим снотворные – и здоровыми испытуемыми-добровольцами, которым платят за то, чтобы они не спали, избегающими даже того, чтобы прилечь, и постоянно стимулирующими себя, чтобы оставаться бодрыми. В первом случае пациент хотел спать и постоянно искал сна, но не мог уснуть даже после четырех месяцев инсомнии. Во втором случае, наоборот, испытуемые постоянно боролись со сном и после 120, 200 и 264 бессонных часов падали от усталости, демонстрируя длительную «отдачу» сна.

Некоторые результаты, полученные на испытуемых в исследованиях по депривации сна, а также представленные в отчетах политзаключенных бывшего СССР (или результаты экспериментальной депривации сна у животных) позволили сформулировать гипотезы или теории о функциях сна: его роли в долговременной памяти, обучении и т. д. Однако наш пациент, полностью «агрипнический» на протяжении четырех месяцев, сохранял способность к нормальной умственной деятельности с учетом того среднего интеллектуального уровня, который был у него до болезни. В частности, оставалась совершенно ненарушенной его кратковременная и долговременная память, а также способность к обучению. И способность к концентрации внимания, необходимая для восприятия сложных фигур в тесте Рея и лабиринтного теста, нисколько не ухудшилась. Тем не менее, имели место три категории патологических проявлений: депрессивный синдром, дистальгический галлюцинаторный синдром и микрогаллюцинации.

Мы полагаем, что разницу между инструментальной депривацией сна и агрипнией, представленной нашим больным, можно интерпретировать следующим образом: в первом случае инсомния возникала вследствие активного воздействия системы бодрствования (особенно сенсорной стимуляции). Испытуемые избегали темноты, старались не закрывать глаза, не ложиться. Серотонинергическая система при этом не затрагивалась, а известно, что оборот серотонина в условиях продолжительного стресса может возрастать параллельно с катехоламинами. Затрудненность концентрации внимания, и особенно, микро-галлюцинации – это симптомы эпизодов микро-сна, которые блокируются экспериментатором, наблюдающим за испытуемым. В нашем же случае, наоборот, бодрствование пациента не было подчинено, по крайней мере в дневное время, активности серотонинергической системы. Необходимо еще раз подчеркнуть, что способности к концентрации внимания и запоминанию оставались незатронутыми в дневное время, и система бодрствования нашего больного показала, таким образом, исключительную неутомляемость на протяжении нескольких месяцев в отсутствие активной системы сна, призванной ее тормозить. Нарушения внимания и, возможно, памяти, возникающие при экспериментальной депривации сна, провоцируются, видимо, вторжением в процесс бодрствования серотонинергической системы сна. Отсутствие сна и a fortiori (в еще большей степени) парадоксального сна, следовательно, не влечет за собой обязательно целого ряда тех нарушений, которые наблюдаются в исследованиях с продолжительной экспериментальной депривацией сна. Получается, что медленный и парадоксальный сон не являются необходимыми для жизни (по крайне мере, в течение четырех-пяти месяцев для первого и около восьми месяцев – для второго), и мы не можем считать их подавление причиной каких-либо серьезных нарушений в организме. Человек, лишенный в течение четырех месяцев сна и сновидений, от которых осталось лишь нескольких минут ночных галлюцинаций, оказывается, может днем читать газеты, составлять планы, играть в карты и выигрывать, и при этом лежать в темноте на кровати всю ночь без сна! В завершение всего сказанного, признаем: это наблюдение делает большинство теорий о функциях сна и парадоксального сна разом устаревшими, но ничего другого не предлагает.