La criptología de la enfermedad

Referencias

1. Garrod AE. The Croonian Lectures on Inborn Errors of Metabolism. Lecture I. Lancet [Internet]. 1908 Jul;172(4427):1–7. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673601781135?_rdoc=1&_fmt=high&_origin=gateway&_docanchor=&md5=b8429449ccfc9c30159a5f9aeaa92ffb

2. Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet. 1975/03/01. 1902 Dec;II(4137):1616–20.

3. Garrod AE. The Croonian Lectures on Inborn Errors of Metabolism. Lecture II. Lancet [Internet]. 1908 Jul;172(4428):73–9. Available from: https://www.science-direct.com/science/article/pii/S0140673601780415

4. Garrod AE. The Chemistry of the Species in Inborn Errors of Metbolism. 1923. p. 1–16.

5. Ezgu F. Inborn Errors of Metabolism. In: Advances in clinical chemistry [Internet]. 2016. p. 195–250. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26975974

6. Ferreira CR, Rahman S,Keller M, Zschocke J, ICIMD Advisory Group. Aninternational classification of inherited metabolic disorders (ICIMD). J Inherit Metab Dis. 2021;44:164–177.https://doi.org/10.100

7. Beadle GW. Genes and Chemical Reactions in Neurospora: The concepts of biochemical genetics began with Garrod’s “inborn errors” and have evolved gradually. Science [Internet]. 1959 Jun;129(3365):1715–9. Available from: http://www.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.129.3365.1715

8. Sankaranarayanan K. Ionizing radiation and genetic risks I. Epidemiological, population genetic, biochemical and molecular aspects of mendelian diseases. Mutat Res Genet Toxicol. 1991;258(1):3–49.

9. Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic Mitochondrial DNA Mutations Are Common in the General Population. Am J Hum Genet [Internet]. 2008;83(2):254–60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18674747

10. Tomatsu S, Montano AM, Nishioka T, Gutierrez MA, Pena OM, Tranda Firescu GG, et al. Mutation and polymorphism spectrum of the GALNS gene in mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A). Hum Mutat. 2005;26(6):500–12.

11. Peneva L. Prader-Willi syndrome–rhGH-treatment. Pediatriya. 2010.

12. Kaplan F. Tay-Sachs disease carrier screening: a model for prevention of genetic disease. Genet Test. 1998;2(4):271–92.

13. Piran S, Amato D. Gaucher disease: a systematic review and meta-analysis of bone complications and their response to treatment. J Inherit Metab Dis [Internet]. 2010 Jun;33(3):271–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20336376

14. MacQueen GM, Rosebush PI, Mazurek MF. Neuropsychiatric aspects of the adult variant of Tay-Sachs disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10(1):10–9.

15. Ficicioglu C, An Haack K. Failure to thrive: when to suspect inborn errors of metabolism. Pediatrics [Internet]. 2009;124(3):972–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19706585

16. El-Hattab AW, Sutton VR. Approach to Inborn Errors of Metabolism in Pediatrics. Pediatr Clin North Am. 2018.

17. Ahrens-Nicklas RC, Slap G, Ficicioglu C. Adolescent presentations of inborn errors of metabolism. Journal of Adolescent Health. 2015;56:477-82.

18. Garrod AE. A Contribution to the Study of Alkaptonuria. Med Chir Trans [Internet]. 1899;82:367–94. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2036698/

19. Garrod. The Incidence of Alkaptonuria: A study on Chemical Individuality. Lancet. 1902;II:1616–20.

20. Sewell AC, Haskins ME, Giger U. Inherited metabolic disease in companion animals: Searching for nature’s mistakes. Veterinary Journal. 2007.

21. Rijnberk A, De Vijlder JJ, Van Dijk JE, Jorna TJ, Tegelaers WH. Congenital defect in iodothyronine synthesis. Clinical aspects of iodine metabolism in goats with congenital goitre and hypothyroidism. Br Vet J. 1977.

22. Haskins M, Giger U, Patterson D. Animal models of lysosomal storage diseases: their development and clinical relevance. Fabry Dis Perspect from 5 years FOS. 2006.

23. Sewell AC, Haskins ME, Giger U. Inherited metabolic disease in companion animals: Searching for nature’s mistakes. Veterinary Journal. 2007.

24. Gurda BL, Bradbury AM, Vite CH. Canine and feline models of human genetic diseases and their contributions to advancing clinical therapies. Yale Journal of Biology and Medicine. 2017.

25. Bath GF, Wentzel D, van Tonder EM. Cretinism in Angora goats. J S Afr Vet Assoc. 1979.

26. Ramakrishna C, Prasad MC, Ramkumar, Sharma AK. Prevalence of goitre/hypothyroidism in goats in and around Bareilly (U.P.). Indian Vet Med J. 1991.

27. Stern JR, Ochoa S. Enzymatic synthesis of acetyl phosphate. J Biol Chem [Internet]. 1951. Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/a9d0/0256dba1b01612c028437c03588784b364e5.pdf

28. Barnett JA. A history of research on yeasts 5: The fermentation pathway. Yeast. 2003;20(6):509–43.

29. Zhang XK, Elbin CS, Chuang W-L, Cooper SK, Marashio CA, Beauregard C, et al. Multiplex enzyme assay screening of dried blood spots for lysosomal storage disorders by using tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2008;54(10):1725–8.

30. Baussan C, Moatti N, Odievre M, Lemonnier A. Liver glycogenosis caused by a defective phosphorylase system: hemolysate analysis. Pediatrics [Internet]. 1981 Jan;67(1):107–12. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6787554

31. National Human Genome Research Institute. All About The Human Genome Project (HGP)–National Human Genome Research Institute (NHGRI). NIH. 2015.

32. Koeppen AH. The hereditary ataxias [Internet]. Sixth Edit. Vol. 57, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. Elsevier; 1998. 531–543 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-383834-6.00125-7

33. Opal P, Zoghbi H. Chapter 118–The Hereditary Ataxias [Internet]. Sixth Edit. Vol. 7, Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics (Sixth Edition). Elsevier; 2013. 1–32 p. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123838346001257

34. Narravula A, Garber KB, Askree SH, Hegde M, Hall PL. Variants of uncertain significance in newborn screening disorders: implications for large-scale genomic sequencing. Genet Med. 2017 Jan 1;19(1):77–82.

35. Al Hafid N, Christodoulou J. Phenylketonuria: a review of current and future treatments. Transl Pediatr [Internet]. 2015;4(4):304–17. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26835392%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC4728993

36. Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N, et al. Phenylketonuria scientific review conference: State of the science and future research needs. Mol Genet Metab. 2014;112(2):87–122.

37. Brady RO. Enzyme replacement therapy: conception, chaos and culmination. Philos Trans R Soc B Biol Sci [Internet]. 2003 May;358(1433):915–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12803925

38. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2004;27(3):385–410.

39. Broomfield A, Fletcher J, Davison J, Finnegan N, Fenton M, Chikermane A, et al. Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2016 Mar;39(2):261–71.

40. Rombach SM, Smid BE, Linthorst GE, Dijkgraaf MGW, Hollak CEM. Natural course of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-analysis: effectiveness of ERT in different disease stages. J Inherit Metab Dis. 2014 May;37(3):341–52.

41. Rodríguez A, Espejo ÁJ, Hernández A, Velásquez OL, Lizaraso LM, Cordoba HA, et al. Enzyme replacement therapy for Morquio A: an active recombinant N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase produced in Escherichia coli BL21. J Ind Microbiol Biotechnol [Internet]. 2010 [cited 2018 Apr 15];37:1193–201.

42. Almeciga CJ, Rodríguez-López A, Sánchez J, Moreno J, Diaz D, Beltran LM, et al. Production of an active recombinant human N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase enzyme in Pichia pastoris. In: Lysosomal Disease Network congress world symposium [Internet]. 2013. p. S19. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719213004551

43. Von Figura, K y Hasilik, A. (1986). Lysosomal enzymes and their receptors. Annual Review of Biochemistry, vol. 55, 167-193. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.55.1.167.

44. Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. Adv Exp Med Biol. 2010;686:493–511.

45. Hawking S. Life in the Universe [Internet]. Lecture. 1996 [cited 2020 Feb 13]. Available from: http://www.hawking.org.uk/life-in-the-universe.html

46. Ding Z, Georgiev P, Thöny B. Administration-route and gender-independent long-term therapeutic correction of phenylketonuria (PKU) in a mouse model by recombinant adeno-associated virus 8 pseudotyped vector-mediated gene transfer. Gene Ther. 2006;13(7):587–93.

47. Tebani A, Abily-Donval L, Afonso C, Marret S, Bekri S. Clinical Metabolomics: The New Metabolic Window for Inborn Errors of Metabolism Investigations in the Post-Genomic Era. Int J Mol Sci [Internet]. 2016 Jul;17(7). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27447622

48. Tebani A, Afonso C, Marret S, Bekri S. Omics-Based Strategies in Precision Medicine: Toward a Paradigm Shift in Inborn Errors of Metabolism Investigations. Int J Mol Sci [Internet]. 2016/09/21. 2016 Sep;17(9):1555. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27649151

49. Beger RD, Dunn W, Schmidt MA, Gross SS, Kirwan JA, Cascante M, et al. Metabolomics enables precision medicine: “A White Paper, Community Perspective.” Metabolomics. 2016/09/20. 2016;12(10):149.

I En los tiempos en que Garrod hizo sus descubrimientos y formuló la teoría de los errores innatos del metabolismo, ya se conocía la existencia de las enzimas: en 1833 se describió la acción de la diastasa sobre el almidón. En 1835 Berzelius acuñó el término “catalítico” para describir el papel de las enzimas. Sin embargo, a comienzos del siglo XX aún no se conocía su estructura, la forma en que funcionaban y cómo estaban codificadas las instrucciones para su síntesis. Solo hasta el año 1925 fue posible producir de forma pura una enzima; James Sumner logró producir ureasa a partir de habichuelas, por lo cual le fue otorgado el Premio Nobel de Química en 1947.

II Es una hormona contrarreguladora de la insulina que eleva los niveles de glucosa en la sangre, y ayuda a evitar la pérdida de agua y de sal en el organismo.

III Factores que modifican la actividad del ADN sin alterar su secuencia.

IV Parte del ADN que no codifica por proteínas y que por desconocer su papel se llamó junk ADN. Los avances recientes muestran que tiene un papel muy importante.

V Conjunto de microbios y sus genes que habitan en nuestro cuerpo.

Capítulo 2. Sir Archibald Garrod (1857-1936): precursor de la medicina moderna

Descubrir algo significa mirar lo mismo que está viendo todo el mundo y percibirlo de manera diferente.

ALBERT SZENT-GYORGYI

Lecciones de lógica para sospechar, diagnosticar y tratar una enfermedad

En el año 1889 un médico londinense atendió un paciente de tan solo tres días de nacido, hijo de padres primos entre sí, y cuyos pañales se ennegrecían al ser expuestos a la luz del sol. La coloración anormal en la orina del recién nacido llamó la atención del médico, que no estaba dispuesto a dejar pasar esa circunstancia sin hallarle una explicación satisfactoria. Descartó que se tratara de una transformación química por medio de bacterias y, estudiando la historia familiar, dedujo que el “error” era de carácter congénito y no transmisible.

El médico se llamaba Archibald Garrod, quien cambiaría el concepto de enfermedad que prevalecía hasta entonces. Como él mismo lo afirmara en 1923, “nosotros hemos concebido la patología en términos de la ‘célula’, pero ahora empezamos a pensar en términos de la molécula”. Garrod introdujo la idea del origen químico de la enfermedad.

Hijo de una familia londinense prominente, más allá de ser médico de profesión, era una mezcla entre químico, científico y políglota. Garrod tenía entrenamiento en ciencias y su familia tenía una conexión profunda con ellas: su padre era médico, interesado en el laboratorio; su hermano era un eminente biólogo, y uno de sus más cercanos amigos y consejeros —Sir Frederick Gowland Hopkins— era experto en pigmentos y vitaminas.

La enfermedad que tenía este paciente había sido descrita previamente en 1858 por Boedeker y se le había dado el nombre de alcaptonuria, debido a que el bloqueo en el camino metabólico hace que se almacene un compuesto que habían denominado alcapton (hoy ácido homogentísico). En los pacientes alcaptonúricos, el ácido homogentísico es excretado en cantidades anormales en la orina, haciendo que este se ennegrezca con la luz solar. En quienes no padecen esta patología, este ácido no se acumula en la orina, pues se trata de un intermediario que en el camino metabólico es rápidamente convertido en otras sustancias y termina transformándose en CO₂, agua y energía. Garrod, muy acuciosamente, revisó todos los casos identificados con ese desorden y logró compilar la información de cerca de 45 individuos que presentaban la misma sintomatología.

Garrod encontró que el defecto en los pacientes a que nos referimos se debía a un bloqueo en la vía de degradación de dos aminoácidos muy importantes que comparten la misma vía de degradación en la célula: la fenilalanina y la tirosina. Dedujo que en los pacientes alcaptonúricos el bloqueo en la vía metabólica no permite la degradación completa del anillo bencénico de esos dos aminoácidos, y que en las personas afectadas por la enfermedad produce la acumulación del ácido homogentísico, que se ennegrece al contacto con la luz del sol.

Revisando los datos de parentesco, calculó que de 50 000 personas consanguíneas solo había 6 con alcaptonuria. Al contrastar las estadísticas de consanguinidad en Londres, Garrod observó que el desorden era más frecuente en aquellas familias en las que había matrimonios entre primos y se preguntó: ¿por qué al fenómeno conocido de que la consanguinidad en los matrimonios aumenta la posibilidad de que los hijos presenten ciertas enfermedades no se le han buscado explicaciones científicas? ¿Qué peculiaridad hay en esos padres para que sus hijos presenten alcaptonuria?

Garrod examinó varios pacientes adultos y encontró que el compuesto que se almacenaba, el alcapton, no era tóxico y eventualmente se acumulaba en las articulaciones produciendo artritis. También observó que los padres eran normales y no excretaban ácido homogentísico en cantidades apreciables.

Antecedentes

Antes de adentrarnos en las teorías de Garrod conviene examinar los precedentes en el estudio de la genética, estudios que se habían realizado muchos años atrás en plantas y que permanecían en el olvido.

Mendel. El padre de la genética

Por el año 1865, el monje Gregor Mendel estableció los fundamentos de la genética. Mendel nació en 1822 en Heinzendorf, un poblado del entonces Imperio austrohúngaro,^I en el seno de una familia campesina pobre y fue bautizado con el nombre de Johann. Su padre, un agricultor, le enseñó a cultivar árboles y a hacer injertos entre diferentes especies de plantas (1).

Asistió a una escuela rural ubicada cerca de su casa, hasta la edad de once años. Uno de sus maestros, impresionado por su capacidad para aprender, recomendó a su familia enviarlo a la escuela secundaria en Troppau, una localidad un poco distante de su casa donde se graduó con honores a los dieciocho años. Luego estudió dos años en el Instituto de Filosofía de la Universidad de Olmutz, a casi 40 millas de su casa natal, siendo un estudiante aventajado, especialmente en física y matemáticas. Alternó sus estudios con la enseñanza para cubrir sus necesidades económicas. Durante esa época sufrió quebrantos de salud que después fueron diagnosticados como lo que se conoce hoy como depresión.

En 1843, contra los deseos de su padre, quien quería que regresara a ayudar con las labores de la finca, comenzó a estudiar para ser monje. Se afirma que Johann, además de su vocación, quizá tuvo como gran motivación para entrar al convento su deseo de tener ayuda para continuar sus estudios. Una vez se hizo monje en el convento agustino de Brno, adoptó el nombre de Gregor y fue enviado a estudiar a Viena para que se cualificara en la carrera docente. En la Universidad de Viena estudió química, física y biología. Mendel reprobó dos veces los exámenes orales para graduarse como profesor de enseñanza secundaria. A su regresó a Brno, ocupó el cargo de profesor de física durante 16 años.

El convento de Brno era en ese entonces un centro cultural de la región. Allí, Mendel disfrutaba de una biblioteca y de un huerto que había iniciado el monje superior. Se dedicó en ese huerto de dos hectáreas a hacer cruces, usando más de 28 000 plantas de guisantes en experimentos que duraron cerca de ocho años. Dicha escogencia se debió a que hay muchas variedades de guisantes y sus plantas son fáciles y rápidas de reproducir. Llegó a cultivar hasta 22 variedades diferentes de guisantes; cruzó plantas con características opuestas: las de tallo corto con las de tallo largo; lisas con rugosas; unas de semilla color verde con otras de color amarillo, encontrando que la pigmentación amarilla de las semillas aparecía en todas las plantas de la primera generación, en tanto que el verde no lo hacía.

Al darse cuenta de que el color que desaparecía en la primera generación reaparecía en la segunda, Mendel propuso que el color estaba determinado por dos factores:^II uno que era el responsable del color verde y otro del amarillo. También observó que una de las coloraciones aparecía en todas las generaciones, en tanto que la otra aparecía y desaparecía. Al rasgo que era intermitente en su aparición lo llamó recesivo y al que permanecía en todas las generaciones lo llamó dominante. Otro tanto sucedía con siete características que podían diferenciarse bien en sus experimentos, como el tamaño de la planta, el color de la flor, la forma de la vaina, la superficie lisa o rugosa de la semilla. Basado en sus observaciones, Mendel propuso tres leyes que se conocen como las leyes de la herencia.

La primera ley establece que: si se cruzan dos individuos, un homocigoto dominante con uno recesivo para un determinado carácter, los descendientes de la primera generación serán todos iguales fenotípicamente al progenitor de genotipo dominante.

La segunda ley establece que durante la formación de los gametos, cada alelo se separa del otro miembro. Mendel dedujo esta ley al cruzar individuos heterocigotos (diploides con dos variantes alélicas del mismo gen): Aa, y pudo observar que en la primera generación obtenía muchos guisantes de piel amarilla y otros de piel verde; comprobó que la proporción era 3/4 de color amarilla y 1/4 de color verde (3:1). Aa X Aa = AA, Aa, Aa, aa.

En la tercera ley, Mendel postuló que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por lo tanto, el patrón de herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de otro. Esta tercera ley se manifiesta con más claridad en la segunda generación de individuos.

Para estar más seguro de sus hallazgos, Mendel envió sus resultados al botánico suizo Karl von Nageli, uno de los biólogos más importantes de la época, quien le sugirió repetir sus experimentos en plantas del género Hieracium.^III Sin embargo, estas se reproducen por partenogénesis^IV y, por tanto, su reproducción es distinta a la reproducción sexuada de las plantas de guisantes, impidiendo que Mendel pudiera reproducir en las plantas Hieracium los experimentos hechos con guisantes.

Posteriormente, Mendel fue nombrado superior del convento; abandonó sus experimentos y, según algunos biógrafos, murió un poco desencantado de sus resultados experimentales con plantas e ignorado por el mundo científico. Sus trabajos fueron citados solo tres veces durante los treinta años siguientes.

En 1902, Carl Correns, Hugo de Vries y Erich von Tschermak, experimentando con plantas, creyeron haber encontrado algo nuevo, pero según el mismo Correns: “Me convencí a mí mismo de que el monje Gregor Mendel en Brno, durante los años sesenta, había obtenido los mismos resultados en experimentos muy extensos llevados a cabo en guisantes y había dado las mismas explicaciones hasta donde era posible en 1866”(2).