La criptología de la enfermedad

LA CRIPTOLOGÍA de la

ENFERMEDAD

Cómo aprendimos a descifrar

y corregir enfermedades heredadas

LA CRIPTOLOGÍA de la

ENFERMEDAD

Cómo aprendimos a descifrar

y corregir enfermedades heredadas

LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA

Pontificia Universidad Javeriana - Hospital Universitario San Ignacio - Academia Nacional de Medicina de Colombia

Reservados todos los derechos

© Pontificia Universidad Javeriana

© Luis Alejandro Barrera Avellaneda

Primera edición: septiembre de 2021

ISBN (impreso): 978-958-781-647-1

ISBN (digital): 978-958-781-648-8

DOI: http://doi.org/10.11144/Javeriana.9789587816488 Conversión ePub: Lápiz Blanco S.A.S.

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www.javeriana.edu.co/editorial Corrección de estilo: Martha Mendoza Fernández Diseño editorial, montaje e ilustraciones: lacentraldediseno.com Ideal original de la ilustración de cubierta: Edgar Eduardo Avellaneda Delgado Cuidado de textos: Emilia Miranda

Pontificia Universidad Javeriana. Vigilada Mineducación. Reconocimiento como universidad: Decreto 1297 del 30 de mayo de 1964. Reconocimiento como personería jurídica: Resolución 73 del 12 de diciembre de 1933 del Ministerio de Gobierno. Prohibida la reproducción total o parcial de este material sin autorización por escrito de la Pontificia Universidad Javeriana.

Las ideas expresadas en este libro son responsabilidad de su autor y no reflejan necesariamente la opinión de la Pontificia Universidad Javeriana.

Pontificia Universidad Javeriana. Biblioteca Alfonso Borrero Cabal, S. J.

Catalogación en la publicación

Barrera Avellaneda, Luis Alejandro, autor

La criptología de la enfermedad : cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas / Luis Alejandro Barrera Avellaneda. -- Primera edición. -- Bogotá : Editorial Pontificia Universidad Javeriana, 2021.

Incluye referencias bibliográficas e índices.

ISBN: 978-958-781-647-1 (impreso)

ISBN: 978-958-781-648-8 (digital)

1. Errores innatos del metabolismo 2. Enfermedades hereditarias 4. Criptología de la enfermedad 5. Medicina - Historia 6. Descubrimientos científicos I. Pontificia Universidad Javeriana

CDD 616.39042 edición 21

Autor

LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA

Licenciado en Biología y Química de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (UPTC). Máster en Química Clínica de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo (EE. UU.). Doctor en Bioquímica de la Universidad de Miami (EE. UU.). Complementó su formación en distintos laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Alemania y ha tenido la fortuna de conocer de primera mano, interactuar y aprender de muchos investigadores contemporáneos que aparecen en este libro. Fundador del Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes, Profesor Emérito y fundador del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Fundador de la Clínica de Errores Innatos del Hospital Universitario San Ignacio. Miembro fundador y expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores Innatos y Pesquisa Neonatal.

Fue miembro por varios años de la Comisión Nacional de Bioética, Investigador Emérito del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación. Investigador en las áreas de terapia génica, terapia de remplazo enzimático y diagnóstico de los errores innatos del metabolismo. Es miembro asociado de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, miembro de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro de número de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales.

Es coautor de los libros El genoma humano, Manual de enfermedades metabólicas y Errores innatos del metabolismo. Un enfoque integral del diagnóstico al tratamiento, entre otros.

Contenido

Introducción

Prólogo

Capítulo 1. Los errores innatos: enfermedades raras, pero cercanas a nosotros

El nacimiento de un nuevo campo de la medicina: los errores innatos del metabolismo

Los errores innatos del metabolismo (EIM). Explicación para no iniciados

¿Cómo comienza un error innato del metabolismo?

¿Cómo sospechar y diagnosticar un error innato del metabolismo?

¿Cómo se tratan los errores innatos del metabolismo?

Relación genotipo–fenotipo

Modelos animales de los errores innatos del metabolismo

Presente y futuro de los errores innatos

Epílogo

Referencias

Capítulo 2. Sir Archibald Garrod (1857-1936): precursor de la medicina moderna

Lecciones de lógica para sospechar, diagnosticar y tratar una enfermedad

Antecedentes

Mendel. El padre de la genética

Garrod. El padre de los errores innatos

Influencias en la vida de Garrod

Algunos postulados de Garrod

Apuntes sobre la vida y obra de Sir Archibald Garrod

Epílogo

Referencias

Capítulo 3. La fenilcetonuria mostró la ruta para prevenir muchas discapacidades y muertes prematuras

Negación, aceptación y expiación de culpas en un error innato

Descubrimiento de la fenilcetonuria

Tratamiento

Avances en el tratamiento de la fenilcetonuria

Fenilcetonuria materna

Fenilcetonuria, la primera enfermedad en ser tamizada en recién nacidos

Ratón fenilcetonúrico

Epílogo

Referencias

Capítulo 4. Tamizaje: una forma efectiva de ganarle la carrera a la enfermedad

Una historia aleccionadora

La fenilcetonuria y el origen del tamizaje neonatal

Robert Guthrie, el padre de la pesquisa neonatal

La importancia del papel de filtro en el desarrollo del tamizaje

Tamizaje para hipotiroidismo

El desarrollo del radioinmunoensayo (RIA)

Aplicación del radioinmunoensayo para el tamizaje del hipotiroidismo

Tamizaje de 50 enfermedades en una gota de sangre

Enfermedad con olor a jarabe de arce

Fibrosis quística (FC)

Otros errores innatos que están siendo tamizados

La hiperplasia adrenal congénita (HAC)

Galactosemias, tamizaje auditivo y para cardiopatías congénitas

Exactitud de las pruebas de tamizaje

Muestras de sangre usadas en programas de tamizaje

Protección de la identidad y otras consideraciones éticas

Criterios para incluir una prueba en un programa de tamizaje

Epílogo

Referencias

Capítulo 5. El ciclo de la urea. De cómo el organismo se defiende de sus residuos tóxicos

La toxicidad del amonio. Breves historias de la vida real

Sir Hans Krebs y sus encuentros con la ciencia

Descubrimiento del ciclo de la urea

Desde los hallazgos teóricos hasta lo que sucede en los humanos

La aciduria argininosuccínica. Deficiencia de arginino succinato liasa (ASLD)

La citrulinemia tipo I. Deficiencia de ASSD

Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa (OTC)

Deficiencia de carbamilfosfato-sintasa (CPS1D)

La argininemia. Deficiencia de arginasa (ARG1)

Deficiencia de N-acetilglutamato-sintasa (NAGSD)

Defecto en los transportadores

El síndrome de triple H. Hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria

Características comunes en los desórdenes del ciclo de la urea (DCU)

Tratamiento de los DCU

Prevalencia de los DCU

Presentación clínica y diagnóstico

Tamizaje de los DCU en el recién nacido

Epílogo

Referencias

Capítulo 6. Acidemias orgánicas y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Cuando los alimentos esenciales pueden ser mortales

De la alegría de la maternidad a la cadena perpetua por un error en el diagnóstico

Las acidemias orgánicas (AO)

Lo que sienten los pacientes y la familia y lo que encuentran los clínicos

Acidemia propiónica (AP)

El médico olió a mi hija e hizo el diagnóstico de acidemia isovalérica

¿Cómo se diagnostican las acidemias orgánicas?

Características comunes

Olores característicos

Tratamiento

Orina con olor a jarabe de arce (MSUD)

Corolario

Referencias

Capítulo 7. Producción y uso de la energía. Glicólisis, ciclo de Krebs y cadena respiratoria. Los daños en la central de energía del organismo

El ATP: la molécula que rivaliza en importancia con el ADN

Emil Fischer: el inicio de una dinastía de premios nobel

La glicólisis: cien años de investigación pusieron los pilares de la bioquímica

Enfermedades por defectos en las enzimas de la glicólisis

La gluconeogénesis: ¿el inverso de la glicólisis?

El ciclo de Krebs o del ácido cítrico y la producción de energía

Ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT). El ciclo de Krebs

El acetil-COA. El eslabón perdido en el ciclo de Krebs

Defectos en el ciclo de Krebs y sus consecuencias

Defecto de pirúvico deshidrogenasa

Defecto de pirúvico carboxilasa

El complejo cetoglutarato deshidrogenasa

Defecto de la fumarasa

Epílogo

Referencias

Capítulo 8. La poderosa y multifacética mitocondria y sus errores

Un hijo genético de dos madres y un padre

Generación de energía

ATP sintasa: la fábrica más pequeña que existe en la naturaleza

La función mitocondrial está regulada por genes nucleares y genes mitocondriales

Enfermedades mitocondriales

Herencia de las enfermedades mitocondriales

Tratamiento de las enfermedades mitocondriales

Diagnóstico

Epílogo

Referencias

Capítulo 9. El glucógeno y el laboratorio de los Cori, la otra cantera de premios nobel

Claude Bernard y el descubrimiento del glucógeno

El laboratorio de los Cori: cantera de conocimiento y de premios nobel

Descubrimiento de los segundos mensajeros

Síntesis de glucógeno

El descubrimiento de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno

Epílogo

Referencias

Capítulo 10. El Proyecto Genoma Humano y sus implicaciones para la sociedad y la medicina

La empresa más ambiciosa para conquistar la enfermedad genética

La herencia

Origen de nuevos genes

Descubrimiento de la estructura del material genético

Enzimas de restricción

Primeras discusiones con respecto a la implementación del Proyecto Genoma Humano

Objetivos centrales del Proyecto Genoma Humano (PGH)

Utilidad de los hallazgos en el Proyecto Genoma Humano

ADN no codificante

Otros genomas. Su importancia para entender el genoma humano. Aplicaciones recientes

El genoma humano y las migraciones

El genoma humano y la comprensión de la evolución

Secuenciación al alcance de todos. Beneficios y riesgos

El diagnóstico basado en la medicina genómica

Importancia del PGH para el desarrollo de medicamentos

Desarrollo de la bioinformática

¿Patentar o no el genoma humano?

Otras aplicaciones de los conocimientos derivados del PGH

Epílogo

Referencias

Capítulo 11. Terapia de reemplazo enzimático. Reponer transitoriamente lo que falta a costos exorbitantes

La historia del descubrimiento de la insulina. Un antecedente de la terapia de reemplazo enzimático

El descubrimiento de la insulina

La terapia de reemplazo enzimático en enfermedades lisosomales

El lisosoma

La comercialización de la terapia de reemplazo enzimático (TRE)

La primera enzima recombinante en células de mamífero aprobada para uso en humanos

Terapia de reemplazo enzimático y enfermedad de Fabry

Terapia de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis

Problemas de producción y abastecimiento

Enzimas fabricadas en plantas. Un sistema “revolucionario” para expresar proteínas humanas

Enzimas producidas en microorganismos con fines terapéuticos

Limitaciones

La guerra por el mercado de los productos de la TRE

Epílogo

Referencias

Capítulo 12. Terapia génica y edición de genes. Beneficios y riesgos de violentar la evolución

¿Jugando a ser dioses? La terapia génica (TG) y los EIM

El niño que vivió en una burbuja, aislado del mundo exterior, y el primer ensayo de terapia génica

Introducción

La terapia génica somática y germinal

Posibles inconvenientes para el uso de la terapia génica

Vectores

El primer gran revés publicado

Estado actual de la terapia génica

Edición de genes para reparar o cambiar el ADN

Epílogo

Referencias

Capítulo 13. Los errores innatos del metabolismo: un cambio de paradigma en la medicina

Mejores metodologías para identificar metabolitos intermediarios

La era de los estudios enzimáticos

Determinación de la actividad enzimática: usos en el diagnóstico

La era de las ómicas: biología molecular y sus aplicaciones en la clínica

La era de las ómicas

Influencias medioambientales en los EIM

Frecuencia de los errores innatos del metabolismo

Presentación tardía

El concepto de la individualidad

Presente y futuro de los EIM

Gracias, Dr. Garrod

Una última reflexión

Referencias

Líderes en el campo de los errores innatos del metabolismo

Índice de autores

Índice de temas

Créditos fotográficos

A mi madre, quien me enseñó a leer y a degustar la poesía.

A Alberto Hernández MD. Maestro, caballero y amigo excep cional,

quien nos mostró la necesidad de trabajar en errores innatos del metabolismo en Colombia.

AGRADECIMIENTOS

Al Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM).

A la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana y al Hospital

San Ignacio de Bogotá, que hicieron posible este libro.

A mis alumnos que han azuzado permanentemente

mi necesidad y mis ansias de aprender.

A Olgui y Juanita, a quienes tanto debo y aprecio.

A Ani, Camilo y Luis Felipe, quienes revisaron estoicamente

los manuscritos e hicieron sugerencias muy valiosas. Gracias por haber

tolerado, con complicidad y sin reproches, todo el tiempo de familia que les

he sustraído en favor de mis aventuras intelectuales.

Prólogo

Conocer la ciencia con la intimidad de quien la practica en el día a día y comprender su significado, no solo para la humanidad, sino para la vida privada de las personas comunes, es una capacidad tan rara como las enfermedades descritas en este libro.

Saber extraer de estas rarezas lecciones para la medicina, para la ciencia y para la vida, y traducirlas de una manera deliciosa y agradable, es lo que el autor logra hacer con la simplicidad de la cual solo son capaces las personas sabias, que al experimentar la historia pudieron comprender el significado preciso de cada uno de los descubrimientos más notables de su campo de actuación, en este caso los errores innatos del metabolismo.

El lector de este libro será atraído de manera creciente por una secuencia lógica de capítulos que muestran cómo los eventos en esta área del conocimiento, a lo largo del siglo XX y principios del siglo XXI, se han ido entrelazando y nos han conducido a la comprensión más precisa de los mecanismos bioquímicos relacionados con la vida.

En los La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas, Luis Alejandro Barrera Avellaneda nos brinda un texto envolvente y cautivante, que deja clara la importancia de descifrar nuestra individualidad biológica y utilizar la comprensión que podemos obtener de las enfermedades raras como una ventana para entender de una manera más amplia los fenómenos biológicos que rodean la salud y la enfermedad.

ROBERTO GIUGLIANI

Profesor titular, Departamento de Genética,

Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Brasil

Coordinador, Instituto Nacional de Genética Médica Poblacional, Brasil

Miembro titular, Academia Brasileña de Ciencias

Expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores

Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal

Introducción

El libro La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas narra la historia de un campo de la medicina que comienza en el año 1908 con un médico inglés que estudió cuatro desórdenes muy poco frecuentes, uno de los cuales producía excreción de orina que se ennegrecía al contacto con el sol (alcaptonuria), otro que produce pelo y piel blanca (albinismo), uno que es asintomático (fructosuria) y se manifiesta por excreción de un azúcar en la orina y otro asociado a cálculos renales (cistinuria). Con base en estos desórdenes no muy graves en su presentación construyó la teoría de los errores innatos del metabolismo (EIM), que desde entonces ha sido promotora de muchos de los grandes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas y no genéticas.

Ese médico, Sir Archibald Garrod, formuló la hipótesis de que detrás de todo EIM hay un daño en un gen que ocasiona el mal funcionamiento de una proteína y que dependiendo de la importancia de la proteína y de la magnitud de su daño, su efecto sería desde muy leve hasta muy severo. La genialidad de la teoría radica en que cuando se formuló no se sabía cómo estaban constituidos lo genes, cuántos podía haber en una célula, no se podía medir la actividad de las proteínas, pero sí algunas sustancias que se acumulaban anormalmente y otras que no se formaban en esas enfermedades. Garrod construyó toda una teoría de que la enfermedad es un desorden químico, teoría que ha servido de base para entender las causas, abordar el diagnóstico e idear tratamientos para esas enfermedades en las cuales el daño está en un solo gen y para otras enfermedades más complejas en su etiología: las multigénicas y las multifactoriales. La teoría estaba tan brillantemente formulada que parece que las enfermedades nos hablaran, nos guiaran y nos mostraran la racionalidad para aprender a reconocer signos y síntomas originados por el defecto genético y la forma de su manejo y tratamiento.

Después de los postulados de Garrod en 1908, la medicina de su tiempo ignoró durante algunos años sus teorías; sin embargo, paralelamente la ciencia básica avanzaba en la búsqueda de explicaciones para entender las diferentes transformaciones bioquímicas que suceden en las células. En la década de los treinta se descubre la síntesis y degradación del glucógeno y la forma en que se usa la glucosa para producir energía mediante la glicólisis, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Luego se esclarece la eliminación del amonio, la síntesis y degradación de los aminoácidos, la síntesis y degradación de los lípidos y la interrelación del metabolismo de todas esas moléculas. Es decir, se identificaron cientos de reacciones cuyos bloqueos deberían originar los EIM en los humanos, según las predicciones de Garrod.

Viene la década de 1940, en la que se produce un gran avance en el campo de los EIM gracias a la hipótesis de “un gen, una enzima” de Beadle y Tatum, a los descubrimientos fundamentales hechos por varios investigadores sobre proteínas y enzimas, y a los hallazgos sobre las consecuencias fisiológicas originadas por los cambios en las estructuras de las proteínas. A partir de la década de los cuarenta y especialmente de los años cincuenta, se fueron descubriendo deficiencias enzimáticas en los caminos metabólicos conocidos hasta entonces, lo que confirmaba la teoría y predicciones de Garrod.

En los años cincuenta llega la era de la biología molecular, que empieza con el descubrimiento de la estructura del ADN y de la clave genética, hallazgos fundamentales para entender la trasmisión normal y anormal de la información genética. Con ese acervo de conocimientos, se comienza a pensar en cómo curar la enfermedad genética y a desarrollar técnicas necesarias para identificar y reparar los defectos en los genes, tomando como modelos algunos EIM. En la década de los setenta, época de la ingeniería genética, del aislamiento, síntesis y transferencia de genes, se comienza la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica de los EIM. Se propone luego el gran Proyecto Genoma Humano, orientado a conocer cada uno de nuestros genes para intentar reparar los defectuosos mediante los métodos ya mencionados y algunos inventados más recientemente, entre ellos el uso de las chaperonas moleculares, las células madre y la edición de genes. Mucho se ha avanzado en la búsqueda de la cura definitiva de los EIM, pero cada vez surgen más dificultades que nos han enseñado los sofisticados mecanismos de defensa del organismo humano. Sin embargo, es posible afirmar que estamos cada vez más cerca de que la cura de los EIM sea una realidad para el paciente.

En cada capítulo de este libro se describe la forma en que se gestaron esos descubrimientos, su trascendencia, se muestran brevemente los rasgos de vida de protagonistas determinantes para el campo de los EIM y algunas facetas de su quehacer como científicos, todo ello sin más pretensiones que mostrar algunos de los hitos en el campo de los EIM y su contribución al conocimiento de otras enfermedades más complejas. Los textos se han escrito de forma tal que personas no expertas en bioquímica o biología molecular, bien sean médicos, pacientes o estudiosos de la historia de las enfermedades genéticas, puedan seguir el cómo y el porqué de esas enfermedades, las posibles formas de tratamiento y los intensos esfuerzos para diagnosticarlas inclusive antes del nacimiento.

A través de estas páginas se pretende mostrar la brillante teoría de Garrod sobre la individualidad química de cada persona y cómo un desarreglo molecular que se origina aparentemente en una sola reacción llega a afectar a todo el organismo. A lo largo de estos capítulos se encontrarán con historias de vida de pacientes y sus familias que, sin sospecharlo, de la noche a la mañana han sido golpeadas por la noticia de que algún miembro de la familia —niño o adulto— padece una de esas enfermedades, a menudo devastadoras, que transformó totalmente sus vidas. También se describirá la lucha de la ciencia por encontrar terapias efectivas y definitivas, su impacto en los pacientes y su entorno familiar, y las lecciones de vida y de resiliencia que aprendemos de ellos.

A quien se haya topado en la vida con un error innato como profesional, a quien haya tenido una de esas enfermedades en su familia, se haya preguntado el porqué de esos desórdenes genéticos o que quiera aproximarse a su estudio, los invito a seguir en estas páginas la historia de los avances en el conocimiento de unas enfermedades que siguen siendo faro y fuente de inspiración para la medicina y la biología.

LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA